Program rozszerzonego dostępu (EAP) dla tovorafenibu (DAY101) w leczeniu glejaka o niskim stopniu złośliwości ze zmianami w RAF, nawrotem lub opornością na leczenie

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do rejestracji w EAP, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjenci muszą być w wieku od 6 miesięcy do 25 lat włącznie, z nawrotowym lub postępującym glejakiem o niskim stopniu złośliwości i udokumentowaną znaną lub spodziewaną aktywującą mutacją BRAF lub fuzją RAF, zidentyfikowaną za pomocą testów molekularnych rutynowo wykonywanych w ośrodku posiadającym certyfikat CLIA lub innym podobnie certyfikowane laboratoria.
2. Pacjenci muszą mieć rozpoznane histopatologicznie glejaka lub guza glejoneuronalnego (stopień 1 lub 2 zgodnie z klasyfikacją WHO dla nowotworów OUN w chwili pierwotnego rozpoznania lub nawrotu choroby).
3. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia systemowego i posiadać udokumentowane dowody progresji radiologicznej.
4. Wcześniejszą chemioterapię i/lub terapię celowaną/immunoterapię/przeciwciałami monoklonalnymi należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia.
5. Przewlekła toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej musi być stabilna i mieć stopień ≤ 2 w wersji CTCAE 5.0.
6. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po jakiejkolwiek wcześniejszej operacji.

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, zdefiniowaną w następujący sposób:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3
   2. Liczba płytek krwi ≥ 75,0 × 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (transfuzje dozwolone do 14 dni przed rejestracją zgodnie z wytycznymi instytucji)

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby i nerek, określoną przez następujące kryteria:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) dla wieku (jeśli u pacjenta udokumentowano chorobę Gilberta, pacjent może zostać wpisany za zgodą Sponsora, pod warunkiem, że bilirubina wynosi < 2,0 × GGN)
   2. Transaminaza glutamino-pirogronowa w surowicy (SGPT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN
   3. Transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)/transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN
   4. Kreatynina w surowicy w granicach normy lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥ 60 mL/min/1,73 m2 w oparciu o lokalną praktykę instytucjonalną do ustalenia
9. Badania czynności tarczycy muszą odpowiadać stabilnej czynności tarczycy.
10. Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się leczeniu, monitorowaniu badań laboratoryjnych i obowiązkowym wizytom w klinice przez cały okres uczestnictwa w programie EAP.
11. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania metod kontroli urodzeń zgodnie z Załącznikiem E protokołu.
12. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania tabletek lub płynu lub podawania przez dostęp żołądkowy przez zgłębnik (12Fr lub większy).
13. Rodzic/opiekun dziecka lub nastolatka musi być w stanie zrozumieć, wyrazić zgodę i podpisać formularz świadomej zgody EAP (ICF) oraz odpowiedni formularz zgody pediatrycznej przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z leczeniem; pacjent musi mieć możliwość wyrażenia zgody, jeśli ma to zastosowanie, w momencie uzyskania zgody rodzica/opiekuna.

Kryteria wyłączenia:

Z udziału w EAP należy wykluczyć pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. W przypadku guza pacjenta występują dodatkowe, wcześniej znane lub spodziewane, aktywujące zmiany molekularne (np. mutacja histonów, mutacje IDH1/2, mutacje lub fuzje FGFR, zmiany MYBL, mutacje somatyczne lub linii zarodkowej neurofribromatozy typu 1 (NF-1).
2. U pacjenta rozpoznano lub podejrzewano nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF-1) na podstawie badań genetycznych lub aktualnych kryteriów diagnostycznych.
3. U pacjenta w przeszłości występowała jakakolwiek poważna choroba, inna niż pierwotny nowotwór złośliwy w ramach EAP, która może zakłócać bezpieczne uczestnictwo w protokole.
4. Pacjent przechodzi poważną operację w ciągu 14 dni (2 tygodni) przed C1D1 (nie obejmuje dostępu do żyły centralnej, fenestracji torbieli lub drenażu torbieli ani założenia lub rewizji zastawki komorowo-otrzewnowej).
5. Pacjent ma klinicznie istotną czynną chorobę układu krążenia lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, zakrzepicę żył głębokich/zatorowość płucną w ciągu 6 miesięcy przed C1D1, trwającą kardiomiopatię lub obecnie wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru Fridericii (QTcF) > 470 milisekund na podstawie średniej z trzech powtórzeń elektrokardiogramu (EKG).
6. U pacjenta występuje aktywna ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza.
7. U pacjenta występują zaburzenia wchłaniania wymagające suplementacji lub znaczna resekcja jelita lub żołądka, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie tovorafenibu (DAY101).
8. Jednoczesne leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Jednoczesne leki będące substratami BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
9. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w najbliższej przyszłości.
10. Podczas badania przesiewowego u pacjenta stwierdzono klinicznie istotne objawy toksyczności skórnej, które w opinii badacza zwiększałyby ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności skórnej podczas stosowania badanego produktu.
11. Istnieją inne, nieokreślone przyczyny, które w opinii HCP powodują, że pacjent nie kwalifikuje się do włączenia do badania.
12. Pacjent ma stopień ≥3 w skali CTCAE v5.0, podwyższenie CPK (> 5x UL - 10 X ULN)