Udvidet adgangsprogram (EAP) for Tovorafenib (DAG101) i RAF-ændret, recidiverende eller refraktær lavgradigt gliom

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til tilmelding til EAP:

1. Patienter skal være i alderen 6 måneder til 25 år inklusive, med et recidiverende eller progressivt lavgradigt gliom med en dokumenteret kendt eller forventet aktiverende BRAF-mutation eller RAF-fusion, som identificeret gennem molekylære assays, som rutinemæssigt udføres hos CLIA-certificerede eller andre tilsvarende certificerede laboratorier.
2. Patienter skal have histopatologisk diagnose af gliom eller glioneuronal tumor (grad 1 eller 2 i henhold til WHO-klassificering for CNS-tumorer ved enten oprindelig diagnose eller tilbagefald.
3. Patienter skal have modtaget mindst én linje af tidligere systemisk terapi og have dokumenteret tegn på radiografisk progression.
4. Tidligere kemoterapi og/eller målrettet/immunoterapi/monoklonalt antistofbehandling skal afsluttes mindst 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af behandlingen.
5. Kroniske toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling skal være stabile og ved CTCAE Version 5.0 Grade ≤ 2.
6. Patienterne skal være helt restituerede efter enhver tidligere operation.

7. Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som defineret af følgende:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm3
   2. Blodpladetal ≥ 75,0 × 109/L
   3. Hæmoglobin≥ 10,0 g/dL (transfusioner tilladt op til 14 dage før tilmelding i henhold til institutionelle retningslinjer)

8. Patienter skal have tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, defineret ved følgende:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) for alder (Hvis patienten har dokumenteret Gilberts sygdom, kan patienten tilmeldes med sponsorgodkendelse, forudsat at bilirubin er < 2,0 × ULN)
   2. Serum glutaminsyre-pyrodruevin transaminase (SGPT)/alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Serumkreatinin inden for normale grænser eller estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73 m2 baseret på lokal institutionel praksis til fastsættelse
9. Skjoldbruskkirtelfunktionstest skal være i overensstemmelse med stabil skjoldbruskkirtelfunktion.
10. Patienter skal være i stand til at overholde behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i hele EAP-deltagelsen.
11. Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at bruge præventionsmetoder i henhold til bilag E i protokollen.
12. Patienter skal være i stand til at sluge tabletter eller væske eller administrere gennem maveadgang via ernæringssonde (12Fr eller mere)
13. Forælder/værge til en barn- eller teenagerpatient skal have evnen til at forstå, acceptere og underskrive EAP-formularen til informeret samtykke (ICF) og den gældende pædiatriske samtykkeformular før påbegyndelse af behandlingsrelaterede procedurer; patienten skal have mulighed for at give samtykke, alt efter hvad der er relevant, på tidspunktet for forældres/værges samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes fra EAP-deltagelse:

1. Patientens tumor har en yderligere tidligere kendt eller forventet at være aktiverende molekylær ændring(er) (f.eks. histonmutation, IDH1/2-mutationer, FGFR-mutationer eller fusioner, MYBL-ændringer, neurofribromatose type 1 (NF-1) somatiske eller kimlinjemutationer).
2. Patienten har kendt eller mistænkt diagnose af neurofibromatose type 1 (NF-1) via genetisk testning eller aktuelle diagnostiske kriterier.
3. Patienten har tidligere haft enhver større sygdom, bortset fra den primære malignitet under EAP, som kan forstyrre sikker protokoldeltagelse.
4. Patienten skal have en større operation inden for 14 dage (2 uger) før C1D1 (omfatter ikke central venøs adgang, cystefenestration eller cystedrænage eller ventrikuloperitoneal shuntplacering eller revision).
5. Patienten har klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt eller dyb venetrombose/lungeemboli inden for 6 måneder før C1D1, igangværende kardiomyopati eller aktuelt forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) interval > 470 millisekunder baseret på tredobbelt elektrokardiogram (EKG) gennemsnit.
6. Patienten har en aktiv systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion.
7. Patienten har malabsorption, der kræver tilskud, eller betydelig tarm- eller maveresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af tovorafenib (DAY101).
8. Samtidig medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP2C8 inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Samtidig medicin, der er substrater for BCRP med et snævert terapeutisk indeks inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.
9. Patienten er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid i den nærmeste fremtid.
10. Patienten har enhver klinisk signifikant hudtoksicitet ved screening, som efter investigatorens opfattelse ville øge risikoen for alvorlig hudtoksicitet ved brug af forsøgsprodukt.
11. Der er andre uspecificerede årsager, der efter HCP's opfattelse gør patienten uegnet til indskrivning.
12. Patienten har CTCAE v5.0 Grade ≥3, CPK-forhøjelse (> 5x UL - 10 X ULN)