Sintilimab plus bevacizumab biosimilar jako neoadjuvantní terapie pro resekovatelný hepatocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochota podepsat schválený formulář souhlasu;
2. Věk ≥ 18 let;
3. Klinicky diagnostikovaný nebo patologicky potvrzený resekabilní hepatocelulární karcinom přesahující milánská kritéria (CNLC Ib-IIa);
4. Žádná předchozí anti-HCC léčba;
5. Child-Pugh třída A.
6. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Očekávaná doba přežití > 6 měsíců.
8. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známý jako cholangiokarcinom (ICC) nebo smíšený hepatocelulární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom a fibrolamelární karcinom jater;
2. Historie transplantace orgánů nebo jaterní encefalopatie
3. Pleurní výpotek, ascites a perikardiální výpotek s klinickými příznaky vyžadujícími drenáž
4. Historie krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobeného portální hypertenzí v posledních 6 měsících; Dokumentované závažné (stupeň 3) varixy zjištěné endoskopií do 3 měsíců před zařazením; Důkaz portální hypertenze a hodnocení vyšetřovatelem jako vysoké riziko krvácení.
5. Arteriální a žilní tromboembolické příhody v posledních 6 měsících, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické anamnézy;
6. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda vyskytující se v posledních 3 měsících;
7. Závažná krvácivá tendence, koagulopatie nebo probíhající trombolytická léčba.
8. Chronická potřeba léků inhibujících funkci krevních destiček, jako je aspirin (>325 mg/den), dipyridamol nebo klopidogrel.
9. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg navzdory optimální léčbě; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
10. Symptomatické městnavé srdeční selhání (Newyorská asociace srdce [NYHA] funkční třída II-IV); symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie; anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu; nebo korigovaný QT interval (QTc) >500 ms při screeningu (vypočteno pomocí Fridericiova vzorce).
11. Historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce (včetně neúplné obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva komplikovaná chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický přetrvávající průjem v posledních 6 měsících.
12. Hlavní chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před zařazením; přítomnost nehojících se ran, vředů nebo zlomenin; nebo biopsie tkáně nebo jiný menší chirurgický výkon do 7 dnů před zařazením, s výjimkou žilní katetrizace pro intravenózní infuzi.
13. Minulá nebo současná anamnéza plicních onemocnění včetně plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, léčivem indukované pneumonie nebo závažného poškození plicní funkce.
14. Aktivní akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C, definovaná jako: virus hepatitidy B (HBV) DNA >2000 IU/mL nebo 10⁴ kopií/mL; virus hepatitidy C (HCV) RNA >10³ kopií/mL; nebo současná pozitivita pro povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátky anti-HCV.
15. Aktivní tuberkulóza (TB); probíhající anti-TB léčba; nebo anti-TB léčba dokončená do 1 roku před zahájením studijní léčby.
16. Infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) (pozitivita na protilátky HIV 1/2); známá infekce syfilis.
17. Závažná aktivní infekce nebo infekce se špatnou klinickou kontrolou.
18. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující antirevmatika, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před zařazením. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické dávky kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena. Anamnéza známé primární imunodeficience je vyloučena. Pacienti s izolovaně pozitivními autoimunitními protilátkami musí být vyšetřovatelem vyhodnoceni, aby potvrdili absenci základního autoimunitního onemocnění.
19. Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před zařazením, s výjimkou intranazálních, inhalačních nebo jiných topických kortikosteroidů, nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách (tj. ≤10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu). Dočasné užívání kortikosteroidů pro zvládnutí dušnosti související s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo jinými stavy je povoleno.
20. Podání živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před zařazením nebo plánované podání živých atenuovaných vakcín během studijního období.
21. Užívání imunomodulačních látek (včetně tymosinu, interferonů nebo interleukinů) do 2 týdnů před zařazením, s výjimkou lokální aplikace pro kontrolu pleurálního výpotku nebo ascitu.
22. Nekontrolované/neopravitelné metabolické poruchy, jiná nemaligní onemocnění orgánů/systémů nebo nádorové následky, které představují vysoké lékařské riziko a/nebo znesnadňují hodnocení přežití.
23. Diagnóza jiných maligních nádorů do 5 let před zařazením, s výjimkou kurativně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo kurativně resekovaného karcinomu in situ. Pro maligní nádory diagnostikované více než 5 let před podáním léku je vyžadováno patologické nebo cytologické potvrzení rekurentních nebo metastatických lézí.
24. Předchozí podání jakýchkoli antiangiogenních látek, anti-PD-1 protilátek, anti-PD-L1/L2 protilátek, anti-CTLA-4 protilátek nebo jiných imunoterapií.
25. Známá přecitlivělost na sintilimab, formulace bevacizumabu nebo jejich pomocné látky; nebo anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
26. Léčba v jiných klinických studiích do 4 týdnů před zařazením.
27. Těhotné nebo kojící pacientky.
28. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo abnormální laboratorní nálezy, které podle úsudku vyšetřovatele: zvýší riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijního léku; naruší interpretaci výsledků studie; nebo činí pacienta nezpůsobilým pro účast ve studii.