Rychlé antidepresivní účinky yohimbinu u velké deprese

Spánková deprivace je jednou z mála intervencí, u kterých bylo trvale prokázáno, že mají rychlé antidepresivní účinky. Mechanismy, kterými spánková deprivace vyvolává rychlé antidepresivní účinky, zbývá objasnit. Je však pozoruhodné, že nedávné genomické a proteomické studie ukázaly, že akutní nedostatek spánku rychle způsobuje upregulaci několika mediátorů neuronální plasticity, zejména CREB a BDNF. Je zajímavé, že se jedná o úplně stejné molekuly, které jsou upregulovány chronickými antidepresivy a předpokládá se, že jsou základem opožděných terapeutických účinků většiny antidepresiv. Další výzkum regulace CREB a BDNF spánkovou deprivací odhalil, že tyto změny jsou kriticky závislé na aktivaci noradrenergního systému. To je zvláště pozoruhodné, protože noradrenergní projekce locus coeruleus (LC) je v klidu pouze během spánku s rychlým pohybem očí (REM), kdy cílové tkáně vykazují největší citlivost; dočasná disociace mezi aktivací LC noradrenergních neuronů a citlivostí jejich postsynaptických cílů v kortexu může mít značný význam pro antidepresivní účinky spánkové deprivace. V tomto kontextu mají biologické rytmy schopnost dočasně disociovat biochemické procesy a zavedení časové koincidence na normálně disociované události může mít nápadné a neočekávané účinky. Naší hypotézou tedy je, že aktivace normálně klidového noradrenergního systému během REM spánku (tj. když jeho postsynaptický cílový systém vykazuje svou největší citlivost) výrazně zvýší regulaci CREB a BDNF, čímž dojde k rychlému antidepresivnímu účinku. Navrhujeme aktivovat noradrenergní systém během REM spánku infuzí alfa(2) antagonisty, yohimbinu. Protože je naší hypotézou, že aktivace noradrenergního systému během REM spánku vyvolá antidepresivní účinek podobným mechanismem jako spánková deprivace, v této pilotní studii „obohatíme“ náš vzorek o respondenty spánkové deprivace.

Do této studie budou zařazeni pacienti ve věku 18 až 65 let s diagnózou velké depresivní poruchy, v současnosti depresivní bez psychotických rysů. Tato experimentální studie proof-of-concept má dvě fáze studie. Fáze studie I sestává z úplné spánkové deprivace. Respondenti na úplnou spánkovou deprivaci, kteří následně recidivují, vstoupí do fáze II studie. Fáze II studie je dvojitě zaslepené zkřížené podávání buď intravenózního yohimbinu nebo fyziologického roztoku během REM spánku.

Specifickým cílem této studie je zhodnotit účinnost jedné dávky intravenózního yohimbin hydrochloridu (0,125 mg/kg podané během 3 minut) ve srovnání s placebem na zlepšení celkové depresivní symptomatologie při podání během REM spánku.

Naší primární hypotézou je, že intravenózní použití alfa(2) antagonisty u pacientů s velkou depresí během REM spánku aktivuje LC a tím zvýší noradrenergní aktivitu během doby, kdy je LC normálně v klidu – konkrétně REM spánek. Pokud je správná hypotéza, že pro antidepresivní účinek spánkové deprivace je rozhodující načasování aktivace noradrenergního systému, pak by měl být u pacientů pozorován akutní antidepresivní účinek i přes minimální až žádné narušení spánku.

Za předpokladu, že 10 % vypadne ze studie, pak je nutných minimálně 25 pacientů, aby bylo získáno minimálně 8 pacientů s těžkou depresí, kteří dokončí dvojitě zaslepenou zkříženou fázi studie.