Hurtige antidepressive virkninger af Yohimbine i svær depression

Søvnmangel er en af ​​de eneste indgreb, der konsekvent har vist sig at give hurtige antidepressive virkninger. De mekanismer, hvorved søvnmangel medfører hurtige antidepressive virkninger, mangler at blive belyst. Det er dog bemærkelsesværdigt, at nyere genomiske og proteomiske undersøgelser har vist, at akut søvnmangel hurtigt medfører en opregulering af flere mediatorer af neuronal plasticitet, især CREB og BDNF. Spændende nok er det de samme molekyler, som opreguleres af kroniske antidepressiva, og som menes at ligge til grund for de forsinkede terapeutiske virkninger af de fleste antidepressiva. Yderligere undersøgelse af reguleringen af ​​CREB og BDNF ved søvnmangel har afsløret, at disse ændringer er kritisk afhængige af aktiveringen af ​​det noradrenerge system. Dette er særligt bemærkelsesværdigt, eftersom den noradrenerge projektion locus coeruleus (LC) kun er i ro under hurtig øjenbevægelsessøvn (REM), når målvævene udviser deres største følsomhed; faktisk kan den tidsmæssige dissociation mellem affyringen af ​​de LC noradrenerge neuroner og følsomheden af ​​dens postsynaptiske mål i cortex have betydelig relevans for de antidepressive virkninger af søvnmangel. I denne sammenhæng har biologiske rytmer kapaciteten til midlertidigt at dissociere biokemiske processer, og at påtvinge et tidsmæssigt sammenfald på normalt dissocierede begivenheder kan have slående og uventede effekter. Det er således vores hypotese, at aktivering af det normalt hvilende noradrenerge system under REM-søvn (dvs. når dets postsynaptiske målsystem viser dets største følsomhed) vil robust opregulere CREB og BDNF og derved frembringe en hurtig antidepressiv effekt. Vi foreslår at aktivere det noradrenerge system under REM-søvn ved at infundere en alfa(2)-antagonist, yohimbin. Da det er vores hypotese, at aktivering af det noradrenerge system under REM-søvn vil medføre en antidepressiv effekt ved en lignende mekanisme som søvnmangel, vil vi "berige" vores prøve med søvnmangel-responderere i denne pilotundersøgelse.

Patienter i alderen 18 til 65 med en diagnose af svær depressiv lidelse, som i øjeblikket er deprimeret uden psykotiske træk, vil blive rekrutteret til denne undersøgelse. Denne eksperimentelle proof-of-concept undersøgelse har to undersøgelsesfaser. Undersøgelsesfase I består af total søvnmangel. Respondenter på total søvnmangel, som efterfølgende får tilbagefald, vil gå ind i studiefase II. Undersøgelsesfase II er en dobbeltblind crossover-administration af enten intravenøs yohimbin eller saltvandsopløsning under REM-søvn.

Det specifikke formål med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten af ​​en enkelt dosis af intravenøs yohimbinhydrochlorid (0,125 mg/kg givet over 3 minutter) sammenlignet med placebo til at forbedre overordnet depressiv symptomatologi, når det administreres under REM-søvn.

Vores primære hypotese er, at intravenøs brug af en alfa(2)-antagonist hos patienter med svær depression under REM-søvn vil aktivere LC og dermed øge den noradrenerge aktivitet i en tid, hvor LC normalt er i ro - nemlig REM-søvn. Hvis hypotesen om, at det er tidspunktet for aktiveringen af ​​det noradrenerge system, der er afgørende for den antidepressive effekt af søvnmangel, er korrekt, bør der observeres en akut antidepressiv effekt hos patienter på trods af minimal eller ingen forstyrrelse af søvnen.

Forudsat at 10 % vil droppe ud af studiet, så er minimum 25 patienter nødvendigt for at opnå minimum 8 patienter med svær depression, som vil gennemføre studiets dobbeltblindede crossover-fase.