Schnelle antidepressive Wirkung von Yohimbin bei Major Depression

Schlafentzug ist eine der wenigen Interventionen, von denen durchgängig gezeigt wurde, dass sie schnelle antidepressive Wirkungen hervorrufen. Die Mechanismen, durch die Schlafentzug schnelle antidepressive Wirkungen hervorruft, müssen noch aufgeklärt werden. Es ist jedoch bemerkenswert, dass neuere genomische und proteomische Studien gezeigt haben, dass akuter Schlafentzug schnell zu einer Hochregulierung mehrerer Mediatoren der neuronalen Plastizität führt, insbesondere CREB und BDNF. Interessanterweise sind dies dieselben Moleküle, die durch chronische Antidepressiva hochreguliert werden und von denen angenommen wird, dass sie den verzögerten therapeutischen Wirkungen der meisten Antidepressiva zugrunde liegen. Eine zusätzliche Untersuchung der Regulation von CREB und BDNF durch Schlafentzug hat gezeigt, dass diese Veränderungen entscheidend von der Aktivierung des noradrenergen Systems abhängen. Dies ist besonders bemerkenswert, da die noradrenerge Projektion des Locus coeruleus (LC) nur während des Schlafs mit schnellen Augenbewegungen (REM) ruht, wenn die Zielgewebe ihre größte Empfindlichkeit zeigen; Tatsächlich kann die zeitliche Dissoziation zwischen dem Feuern der noradrenergen LC-Neuronen und der Empfindlichkeit ihrer postsynaptischen Ziele im Kortex eine erhebliche Relevanz für die antidepressiven Wirkungen von Schlafentzug haben. In diesem Zusammenhang haben biologische Rhythmen die Fähigkeit, biochemische Prozesse zeitlich zu dissoziieren, und das Auferlegen einer zeitlichen Koinzidenz auf normalerweise dissoziierte Ereignisse kann bemerkenswerte und unerwartete Auswirkungen haben. Daher ist es unsere Hypothese, dass die Aktivierung des normalerweise ruhenden noradrenergen Systems während des REM-Schlafs (d. h. wenn sein postsynaptisches Zielsystem seine größte Empfindlichkeit zeigt) CREB und BDNF robust hochreguliert und dadurch eine schnelle antidepressive Wirkung hervorruft. Wir schlagen vor, das noradrenerge System während des REM-Schlafs zu aktivieren, indem wir einen Alpha(2)-Antagonisten, Yohimbin, infundieren. Da es unsere Hypothese ist, dass die Aktivierung des noradrenergen Systems während des REM-Schlafs über einen ähnlichen Mechanismus wie Schlafentzug eine antidepressive Wirkung hervorruft, werden wir unsere Stichprobe in dieser Pilotstudie mit Schlafentzugs-Respondern „anreichern“.

Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit der Diagnose einer schweren depressiven Störung, derzeit depressiv ohne psychotische Merkmale, werden in diese Studie aufgenommen. Diese experimentelle Proof-of-Concept-Studie hat zwei Studienphasen. Studienphase I besteht aus totalem Schlafentzug. Patienten, die auf totalen Schlafentzug ansprechen und anschließend einen Rückfall erleiden, treten in die Studienphase II ein. Studienphase II ist eine doppelblinde Crossover-Verabreichung von entweder intravenösem Yohimbin oder Kochsalzlösung während des REM-Schlafs.

Das spezifische Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit einer Einzeldosis von intravenösem Yohimbinhydrochlorid (0,125 mg/kg über 3 Minuten verabreicht) im Vergleich zu Placebo bei der Verbesserung der gesamten depressiven Symptomatik bei Verabreichung während des REM-Schlafs.

Unsere primäre Hypothese ist, dass die intravenöse Anwendung eines Alpha(2)-Antagonisten bei Patienten mit schwerer Depression während des REM-Schlafs den LC aktiviert und somit die noradrenerge Aktivität während einer Zeit erhöht, in der der LC normalerweise ruhig ist – nämlich im REM-Schlaf. Wenn die Hypothese, dass der Zeitpunkt der Aktivierung des noradrenergen Systems entscheidend für die antidepressive Wirkung von Schlafentzug ist, richtig ist, dann sollte trotz minimaler bis keiner Schlafunterbrechung eine akute antidepressive Wirkung bei Patienten beobachtet werden.

Unter der Annahme, dass 10 % die Studie abbrechen, sind mindestens 25 Patienten erforderlich, um mindestens 8 Patienten mit schwerer Depression zu erhalten, die die doppelblinde Crossover-Phase der Studie abschließen.