Effets antidépresseurs rapides de la yohimbine dans la dépression majeure

La privation de sommeil est l'une des seules interventions dont il a été constamment démontré qu'elles produisaient des effets antidépresseurs rapides. Les mécanismes par lesquels la privation de sommeil entraîne des effets antidépresseurs rapides restent à élucider. Il convient de noter, cependant, que des études génomiques et protéomiques récentes ont montré que la privation aiguë de sommeil entraîne rapidement une régulation à la hausse de plusieurs médiateurs de la plasticité neuronale, notamment le CREB et le BDNF. Curieusement, ce sont exactement les mêmes molécules qui sont régulées à la hausse par les antidépresseurs chroniques et qui seraient à la base des effets thérapeutiques retardés de la plupart des antidépresseurs. Une enquête supplémentaire sur la régulation du CREB et du BDNF par la privation de sommeil a révélé que ces changements dépendent de manière critique de l'activation du système noradrénergique. Ceci est particulièrement remarquable, puisque la projection noradrénergique du locus coeruleus (LC) n'est au repos que pendant le sommeil à mouvements oculaires rapides (REM), lorsque les tissus cibles affichent leur plus grande sensibilité ; en effet, la dissociation temporelle entre le déclenchement des neurones noradrénergiques LC et la sensibilité de ses cibles postsynaptiques dans le cortex peut avoir une pertinence considérable pour les effets antidépresseurs de la privation de sommeil. Dans ce contexte, les rythmes biologiques ont la capacité de dissocier temporellement les processus biochimiques, et imposer une coïncidence temporelle à des événements normalement dissociés peut avoir des effets saisissants et inattendus. Ainsi, notre hypothèse est que l'activation du système noradrénergique normalement au repos pendant le sommeil paradoxal (c'est-à-dire lorsque son système cible postsynaptique affiche sa plus grande sensibilité) régulera fortement à la hausse CREB et BDNF, entraînant ainsi un effet antidépresseur rapide. Nous proposons d'activer le système noradrénergique pendant le sommeil paradoxal en infusant un antagoniste alpha(2), la yohimbine. Puisque notre hypothèse est que l'activation du système noradrénergique pendant le sommeil paradoxal entraînera un effet antidépresseur par un mécanisme similaire à la privation de sommeil, nous allons "enrichir" notre échantillon avec des répondeurs en privation de sommeil dans cette étude pilote.

Des patients âgés de 18 à 65 ans avec un diagnostic de trouble dépressif majeur, actuellement déprimés sans caractéristiques psychotiques, seront recrutés dans cette étude. Cette étude expérimentale de preuve de concept comporte deux phases d'étude. La phase I de l'étude consiste en une privation totale de sommeil. Les répondants à la privation totale de sommeil qui rechutent par la suite entreront dans la phase II de l'étude. La phase II de l'étude est une administration croisée en double aveugle de yohimbine intraveineuse ou d'une solution saline pendant le sommeil paradoxal.

L'objectif spécifique de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'une dose unique de chlorhydrate de yohimbine par voie intraveineuse (0,125 mg/kg administrée en 3 minutes) par rapport à un placebo pour améliorer la symptomatologie dépressive globale lorsqu'elle est administrée pendant le sommeil paradoxal.

Notre hypothèse principale est que l'utilisation intraveineuse d'un antagoniste alpha (2) chez les patients souffrant de dépression majeure pendant le sommeil paradoxal activera le LC et augmentera ainsi l'activité noradrénergique pendant une période où le LC est normalement au repos, à savoir le sommeil paradoxal. Si l'hypothèse selon laquelle c'est le moment de l'activation du système noradrénergique qui est crucial dans l'effet antidépresseur de la privation de sommeil est correcte, un effet antidépresseur aigu devrait être observé chez les patients malgré une perturbation minime ou nulle du sommeil.

En supposant que 10 % abandonnent l'étude, un minimum de 25 patients est nécessaire pour obtenir un minimum de 8 patients souffrant de dépression majeure qui termineront la phase croisée en double aveugle de l'étude.