Yohimbiinin nopeat masennuslääkkeet vakavassa masennuksessa

Unenpuute on yksi ainoista interventioista, joiden on johdonmukaisesti osoitettu tuottavan nopeita masennuslääkkeitä. Mekanismeja, joilla univaje saa aikaan nopeita masennuslääkkeitä, on vielä selvittämättä. On kuitenkin huomionarvoista, että viimeaikaiset genomiset ja proteomiset tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutti univaje saa nopeasti aikaan useiden hermosolujen plastisuuden välittäjien, erityisesti CREB:n ja BDNF:n, lisääntymisen. Mielenkiintoista on, että nämä ovat samoja molekyylejä, joita krooniset masennuslääkkeet säätelevät, ja joiden uskotaan olevan useimpien masennuslääkkeiden viivästyneiden terapeuttisten vaikutusten taustalla. Lisätutkimus CREB:n ja BDNF:n säätelystä unen puutteella on paljastanut, että nämä muutokset ovat kriittisesti riippuvaisia ​​noradrenergisen järjestelmän aktivoinnista. Tämä on erityisen huomionarvoista, koska locus coeruleuksen (LC) noradrenerginen projektio on lepotilassa vain nopean silmän liikkeen unen (REM) aikana, jolloin kohdekudokset osoittavat suurinta herkkyyttään; todellakin, ajallinen dissosiaatio LC-noradrenergisten neuronien laukeamisen ja sen postsynaptisten kohteiden herkkyyden välillä aivokuoressa voi olla merkittävää merkitystä unen puutteen masennusta ehkäiseville vaikutuksille. Tässä yhteydessä biologisilla rytmeillä on kyky ajallisesti dissosioida biokemiallisia prosesseja, ja ajallisen yhteensattuman asettamisella normaalisti dissosioituneisiin tapahtumiin voi olla silmiinpistäviä ja odottamattomia vaikutuksia. Siten hypoteesimme on, että normaalisti lepotilassa olevan noradrenergisen järjestelmän aktivointi REM-unen aikana (eli kun sen postsynaptinen kohdejärjestelmä näyttää suurimman herkkyytensä) lisää voimakkaasti CREB:n ja BDNF:n säätelyä, mikä saa aikaan nopean masennuslääkevaikutuksen. Ehdotamme noradrenergisen järjestelmän aktivoimista REM-unen aikana infusoimalla alfa(2)-antagonistia, johimbiinia. Koska hypoteesimme on, että noradrenergisen järjestelmän aktivointi REM-unen aikana saa aikaan masennusta ehkäisevän vaikutuksen samanlaisella mekanismilla kuin univaje, "rikastamme" näytettämme univajeeseen vastaajilla tässä pilottitutkimuksessa.

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan 18–65-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu vakava masennushäiriö ja jotka ovat tällä hetkellä masentuneita ilman psykoottisia piirteitä. Tässä kokeellisessa käsitteen todistelututkimuksessa on kaksi tutkimusvaihetta. Tutkimusvaihe I koostuu täydellisestä unen puutteesta. Täydelliseen unettomuuteen reagoivat, jotka myöhemmin uusiutuvat, siirtyvät tutkimusvaiheeseen II. Tutkimusvaihe II on joko suonensisäisen johimbiinin tai suolaliuoksen kaksoissokkoannostus REM-unen aikana.

Tämän tutkimuksen erityinen tavoite on arvioida suonensisäisen johimbiinihydrokloridin kerta-annoksen (0,125 mg/kg annettuna 3 minuutin aikana) tehoa lumelääkkeeseen verrattuna yleisen masennuksen oireiden parantamisessa, kun sitä annetaan REM-unen aikana.

Ensisijainen hypoteesimme on, että alfa(2)-antagonistin suonensisäinen käyttö vakavasta masennuksesta kärsivillä potilailla REM-unen aikana aktivoi LC:n ja lisää siten noradrenergistä aktiivisuutta aikana, jolloin LC on normaalisti lepotilassa, eli REM-unessa. Jos hypoteesi, jonka mukaan noradrenergisen järjestelmän aktivoitumisen ajoitus on ratkaiseva univajeen masennusta ehkäisevässä vaikutuksessa, pitää paikkansa, potilailla tulee havaita akuutti masennuslääke, vaikka unihäiriöt ovat vähäisiä tai ei ollenkaan.

Olettaen, että 10 % jää pois tutkimuksesta, vähintään 25 potilasta tarvitaan, jotta saadaan vähintään 8 vakavaa masennusta sairastavaa potilasta, jotka suorittavat tutkimuksen kaksoissokkoutetun jakovaiheen.