Raske antidepressive effekter av Yohimbine i alvorlig depresjon

Søvnmangel er en av de eneste intervensjonene som konsekvent har vist seg å gi raske antidepressive effekter. Mekanismene som søvnmangel gir raske antidepressive effekter gjenstår å belyse. Det er imidlertid bemerkelsesverdig at nyere genomiske og proteomiske studier har vist at akutt søvnmangel raskt fører til en oppregulering av flere mediatorer av nevronal plastisitet, spesielt CREB og BDNF. Interessant nok er dette de samme molekylene som oppreguleres av kroniske antidepressiva, og antas å ligge til grunn for de forsinkede terapeutiske effektene til de fleste antidepressiva. Ytterligere undersøkelser av reguleringen av CREB og BDNF ved søvnmangel har avslørt at disse endringene er kritisk avhengig av aktiveringen av det noradrenerge systemet. Dette er spesielt bemerkelsesverdig, siden den noradrenerge projeksjonen av locus coeruleus (LC) bare er rolig under rask øyebevegelsessøvn (REM), når målvevet viser sin største følsomhet; faktisk, den tidsmessige dissosiasjonen mellom avfyringen av de LC noradrenerge nevronene og følsomheten til dens postsynaptiske mål i cortex kan ha betydelig relevans for de antidepressive effektene av søvnmangel. I denne sammenhengen har biologiske rytmer kapasitet til å dissosiere biokjemiske prosesser i tid, og å påtvinge et tidsmessig sammenfall på normalt dissosierte hendelser kan ha slående og uventede effekter. Derfor er det vår hypotese at aktivering av det normalt hvilende noradrenerge systemet under REM-søvn (dvs. når dets postsynaptiske målsystem viser sin største følsomhet) vil kraftig oppregulere CREB og BDNF, og dermed gi en rask antidepressiv effekt. Vi foreslår å aktivere det noradrenerge systemet under REM-søvn ved å infusjonere en alfa(2)-antagonist, yohimbin. Siden det er vår hypotese at aktivering av det noradrenerge systemet under REM-søvn vil gi en antidepressiv effekt ved en lignende mekanisme som søvnmangel, vil vi "berike" utvalget vårt med respondere på søvnmangel i denne pilotstudien.

Pasienter i alderen 18 til 65 med en diagnose av alvorlig depressiv lidelse, for tiden deprimert uten psykotiske trekk, vil bli rekruttert til denne studien. Denne eksperimentelle proof-of-concept-studien har to studiefaser. Studiefase I består av total søvnmangel. Personer som reagerer på total søvnmangel som senere får tilbakefall vil gå inn i studiefase II. Studiefase II er en dobbeltblind crossover-administrasjon av enten intravenøs yohimbin eller saltvannsoppløsning under REM-søvn.

Det spesifikke målet med denne studien er å vurdere effekten av en enkelt dose intravenøst ​​yohimbinhydroklorid (0,125 mg/kg gitt over 3 minutter) sammenlignet med placebo for å forbedre generell depressiv symptomatologi når det administreres under REM-søvn.

Vår primære hypotese er at intravenøs bruk av en alfa(2)-antagonist hos pasienter med alvorlig depresjon under REM-søvn vil aktivere LC og dermed øke noradrenerg aktivitet i en tid da LC normalt er i ro - nemlig REM-søvn. Hvis hypotesen om at det er tidspunktet for aktiveringen av det noradrenerge systemet som er avgjørende for den antidepressive effekten av søvnmangel er riktig, bør en akutt antidepressiv effekt observeres hos pasienter til tross for minimal eller ingen forstyrrelse av søvnen.

Forutsatt at 10 % faller ut av studien, er minimum 25 pasienter nødvendig for å oppnå minimum 8 pasienter med alvorlig depresjon som skal fullføre den dobbeltblindede crossover-fasen av studien.