Быстрое антидепрессивное действие йохимбина при глубокой депрессии

Лишение сна — одно из немногих вмешательств, которые постоянно демонстрируют быстрый антидепрессивный эффект. Механизмы, с помощью которых лишение сна вызывает быстрое антидепрессивное действие, еще предстоит выяснить. Примечательно, однако, что недавние геномные и протеомные исследования показали, что острая депривация сна быстро вызывает активацию нескольких медиаторов нейрональной пластичности, прежде всего CREB и BDNF. Интересно, что это те самые молекулы, которые активируются хроническими антидепрессантами и, как полагают, лежат в основе отсроченного терапевтического эффекта большинства антидепрессантов. Дополнительное исследование регуляции CREB и BDNF при депривации сна показало, что эти изменения критически зависят от активации норадренергической системы. Это особенно примечательно, поскольку норадренергическая проекция голубого пятна (LC) находится в состоянии покоя только во время сна с быстрыми движениями глаз (REM), когда ткани-мишени проявляют наибольшую чувствительность; действительно, временная диссоциация между возбуждением норадренергических нейронов LC и чувствительностью его постсинаптических мишеней в коре может иметь большое значение для антидепрессивных эффектов лишения сна. В этом контексте биологические ритмы обладают способностью диссоциировать во времени биохимические процессы, и наложение временного совпадения на обычно диссоциированные события может иметь поразительные и неожиданные эффекты. Таким образом, наша гипотеза заключается в том, что активация обычно покоящейся норадренергической системы во время быстрого сна (то есть, когда ее постсинаптическая система-мишень проявляет наибольшую чувствительность) будет сильно активировать CREB и BDNF, тем самым вызывая быстрый антидепрессивный эффект. Мы предлагаем активировать норадренергическую систему во время быстрого сна путем введения антагониста альфа-(2) йохимбина. Поскольку наша гипотеза состоит в том, что активация норадренергической системы во время быстрого сна вызывает антидепрессивный эффект по механизму, аналогичному механизму лишения сна, в этом пилотном исследовании мы «обогатим» нашу выборку респондентами, реагирующими на лишение сна.

В исследование будут включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства, в настоящее время находящиеся в депрессии без психотических признаков. Это экспериментальное исследование, подтверждающее концепцию, состоит из двух фаз исследования. Фаза исследования I состоит из полного лишения сна. Реагирующие на полную депривацию сна, у которых впоследствии возникнет рецидив, войдут в фазу исследования II. Фаза II исследования представляет собой двойное слепое перекрестное введение либо внутривенного йохимбина, либо физиологического раствора во время быстрого сна.

Конкретной целью этого исследования является оценка эффективности однократного внутривенного введения йохимбина гидрохлорида (0,125 мг/кг в течение 3 минут) по сравнению с плацебо в улучшении общей депрессивной симптоматики при введении во время быстрого сна.

Наша первичная гипотеза состоит в том, что внутривенное введение антагониста альфа(2) у пациентов с большой депрессией во время быстрого сна активирует LC и, таким образом, увеличивает норадренергическую активность в то время, когда LC обычно находится в состоянии покоя, а именно в фазе быстрого сна. Если гипотеза о том, что время активации норадренергической системы имеет решающее значение для антидепрессивного эффекта лишения сна, верна, то у пациентов должен наблюдаться острый антидепрессивный эффект, несмотря на минимальное нарушение сна или его отсутствие.

Если предположить, что 10% выйдут из исследования, то необходимо как минимум 25 пациентов, чтобы получить как минимум 8 пациентов с большой депрессией, которые завершат двойную слепую перекрестную фазу исследования.