大うつ病におけるヨヒンビンの急速な抗うつ効果

睡眠不足は、迅速な抗うつ効果をもたらすことが一貫して実証されている唯一の介入の 1 つです。 睡眠不足が急速な抗うつ効果をもたらすメカニズムは、まだ解明されていません。 ただし、最近のゲノムおよびプロテオミクス研究により、急性睡眠不足が神経可塑性のいくつかのメディエーター、特に CREB ​​および BDNF のアップレギュレーションを急速に引き起こすことが示されたことは注目に値します。 興味深いことに、これらは慢性抗うつ薬によって上方制御される分子とまったく同じであり、ほとんどの抗うつ薬の治療効果の遅延の根底にあると考えられています. 睡眠不足による CREB ​​と BDNF の調節に関する追加の調査により、これらの変化がノルアドレナリン作動系の活性化に大きく依存していることが明らかになりました。 青斑核 (LC) ノルアドレナリン投射は、標的組織が最大の感度を示す急速眼球運動睡眠 (REM) 中にのみ静止しているため、これは特に注目に値します。実際、LCノルアドレナリン作動性ニューロンの発火と皮質におけるそのシナプス後標的の感受性との間の一時的な解離は、睡眠不足の抗うつ効果にかなりの関連性がある可能性があります。 これに関連して、生物学的リズムは生化学的プロセスを時間的に解離する能力があり、通常は解離するイベントに時間的な一致を課すと、印象的で予期しない効果が生じる可能性があります。 したがって、レム睡眠中（つまり、シナプス後標的システムが最大の感度を示すとき）に通常は静止しているノルアドレナリン作動系を活性化すると、CREBとBDNFが確実にアップレギュレートされ、それによって急速な抗うつ効果がもたらされるというのが私たちの仮説です。 α(2)アンタゴニストであるヨヒンビンを注入することにより、レム睡眠中にノルアドレナリン作動系を活性化することを提案します。 レム睡眠中にノルアドレナリン作動系を活性化すると、睡眠不足と同様のメカニズムによって抗うつ効果がもたらされるというのが私たちの仮説であるため、このパイロット研究では、睡眠不足応答者でサンプルを「強化」します。

大うつ病性障害と診断された18歳から65歳の患者で、現在は精神病的特徴のないうつ病である患者をこの研究に募集します。 この実験的な概念実証研究には、2 つの研究フェーズがあります。 研究フェーズ I は完全な睡眠不足で構成されます。 完全な睡眠不足に反応し、その後再発した患者は、研究フェーズ II に入ります。 研究フェーズ II は、レム睡眠中の静脈内ヨヒンビンまたは生理食塩水の二重盲検クロスオーバー投与です。

この研究の具体的な目的は、レム睡眠中に投与された場合の全体的な抑うつ症状の改善における静脈内投与ヨヒンビン塩酸塩 (0.125 mg/kg を 3 分間かけて投与) の単回投与の有効性を評価することです。

私たちの主な仮説は、レム睡眠中に大うつ病患者にアルファ（2）拮抗薬を静脈内使用すると、LCが活性化され、LCが通常静止している時間、つまりレム睡眠中にノルアドレナリン作動性活性が増加するというものです。 睡眠不足の抗うつ効果において重要なのはノルアドレナリン作動系の活性化のタイミングであるという仮説が正しければ、睡眠の中断が最小限またはまったくなくても、急性の抗うつ効果が患者に観察されるはずです.

10% が研究から脱落すると仮定すると、研究の二重盲検クロスオーバー段階を完了する最低 8 人の大うつ病患者を得るには、最低 25 人の患者が必要です。