Snabba antidepressiva effekter av Yohimbine vid allvarlig depression

Sömnbrist är en av de enda ingreppen som konsekvent har visat sig ge snabba antidepressiva effekter. Mekanismerna genom vilka sömnbrist ger snabba antidepressiva effekter återstår att klarlägga. Det är dock anmärkningsvärt att nya genomiska och proteomiska studier har visat att akut sömnbrist snabbt ger upphov till en uppreglering av flera mediatorer av neuronal plasticitet, framför allt CREB och BDNF. Spännande nog är det samma molekyler som uppregleras av kroniska antidepressiva medel, och som tros ligga bakom de försenade terapeutiska effekterna av de flesta antidepressiva medel. Ytterligare undersökning av regleringen av CREB och BDNF genom sömnbrist har visat att dessa förändringar är kritiskt beroende av aktiveringen av det noradrenerga systemet. Detta är särskilt anmärkningsvärt, eftersom den noradrenerga projektionen av locus coeruleus (LC) är vilande endast under snabb ögonrörelsesömn (REM), när målvävnaderna visar sin största känslighet; i själva verket kan den tidsmässiga dissociationen mellan avfyringen av de noradrenerga LC-neuronerna och känsligheten hos dess postsynaptiska mål i cortex ha avsevärd relevans för de antidepressiva effekterna av sömnbrist. I detta sammanhang har biologiska rytmer kapaciteten att temporärt dissociera biokemiska processer, och att påtvinga ett tidsmässigt sammanträffande på normalt dissocierade händelser kan ha slående och oväntade effekter. Således är det vår hypotes att aktivering av det normalt vilande noradrenerga systemet under REM-sömn (dvs när dess postsynaptiska målsystem visar sin största känslighet) kommer att kraftigt uppreglera CREB och BDNF, och därigenom åstadkomma en snabb antidepressiv effekt. Vi föreslår att aktivera det noradrenerga systemet under REM-sömn genom att infundera en alfa(2)-antagonist, yohimbin. Eftersom det är vår hypotes att aktivering av det noradrenerga systemet under REM-sömn kommer att åstadkomma en antidepressiv effekt genom en liknande mekanism som sömnbrist, kommer vi att "berika" vårt prov med sömnbristresponderare i denna pilotstudie.

Patienter i åldrarna 18 till 65 med diagnosen allvarlig depressiv sjukdom, för närvarande deprimerade utan psykotiska egenskaper kommer att rekryteras till denna studie. Denna experimentella proof-of-concept-studie har två studiefaser. Studiefas I består av total sömnbrist. Personer som svarar på total sömnbrist och som sedan återfaller kommer att gå in i studiefas II. Studie Fas II är en dubbelblind övergångsadministrering av antingen intravenös yohimbin eller koksaltlösning under REM-sömn.

Det specifika syftet med denna studie är att bedöma effektiviteten av en enstaka dos av intravenös yohimbinhydroklorid (0,125 mg/kg givet under 3 minuter) jämfört med placebo för att förbättra övergripande depressiv symptomatologi när det administreras under REM-sömn.

Vår primära hypotes är att intravenös användning av en alfa(2)-antagonist hos patienter med egentlig depression under REM-sömn kommer att aktivera LC och därmed öka noradrenerg aktivitet under en tid då LC normalt är vilande - nämligen REM-sömn. Om hypotesen att det är tidpunkten för aktiveringen av det noradrenerga systemet som är avgörande för den antidepressiva effekten av sömnbrist är korrekt bör en akut antidepressiv effekt observeras hos patienter trots minimala eller inga störningar av sömnen.

Om man antar att 10 % kommer att hoppa av studien, är minst 25 patienter nödvändiga för att få minst 8 patienter med egentlig depression som kommer att slutföra studiens dubbelblinda crossover-fas.