Efectos antidepresivos rápidos de la yohimbina en la depresión mayor
Una investigación de una estrategia farmacológica para producir efectos antidepresivos rápidos (al día siguiente)
Este estudio examina si Yohimbine, cuando se administra durante el ciclo del sueño, mejorará los síntomas de depresión en cuestión de horas.
Propósito: Este estudio examinará si el fármaco yohimbina, administrado en un momento específico durante el ciclo del sueño, produce cambios químicos en el cerebro similares a los que ocurren con la privación del sueño. También verá si la yohimbina puede inducir efectos antidepresivos rápidos (al día siguiente) en pacientes con depresión mayor. La privación total del sueño durante 36 horas mejora el estado de ánimo en la mayoría de los pacientes con depresión mayor en cuestión de horas, pero la respuesta suele ser de corta duración. Comprender los cambios químicos que ocurren en el cuerpo durante la privación del sueño puede ayudar en el desarrollo de un antidepresivo de acción rápida. Los pacientes con trastorno depresivo mayor entre 18 y 65 años de edad pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos son evaluados con antecedentes médicos y psiquiátricos, examen físico, electrocardiograma y análisis de sangre y orina. Los participantes son hospitalizados en el Centro Clínico de los NIH para el estudio, de la siguiente manera: Período libre de drogas: los pacientes reducen gradualmente sus medicamentos antidepresivos y permanecen libres de drogas durante 1 semana antes de comenzar la fase 1 del estudio. Fase 1 del estudio: los pacientes se duermen privación durante 36 horas. Aquellos cuya depresión mejora inicialmente con la privación del sueño y luego empeora continúan con la fase 2. El día después de la privación del sueño, los pacientes se someten a una punción lumbar (punción lumbar). Para esta prueba, se administra anestesia local y se inserta una aguja en el espacio entre los huesos en la parte inferior de la espalda donde circula el líquido cefalorraquídeo debajo de la médula espinal. Se recoge una pequeña cantidad de líquido a través de la aguja. Fase 2 del estudio: los pacientes pasan 1 noche en el laboratorio del sueño. Se coloca un catéter (tubo de plástico) en una vena de cada brazo, uno para administrar yohimbina y el otro para extraer muestras de sangre. Se coloca un pequeño manguito de monitor en un dedo para medir la presión arterial y los niveles de oxígeno en la sangre del paciente durante la noche. Mientras duerme, el paciente recibe una dosis de yohimbina o placebo, administrada durante 3 minutos. Se realiza una punción lumbar a la mañana siguiente. Los pacientes no reciben medicamentos durante 6 días y luego se repite el procedimiento de laboratorio del sueño. Los pacientes que recibieron yohimbina en el experimento anterior se cambian a placebo, y los que recibieron placebo se cambian a yohimbina.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La privación del sueño es una de las únicas intervenciones que se ha demostrado consistentemente que produce efectos antidepresivos rápidos. Los mecanismos por los cuales la privación del sueño produce efectos antidepresivos rápidos quedan por dilucidar. Sin embargo, cabe destacar que estudios genómicos y proteómicos recientes han demostrado que la privación aguda del sueño provoca rápidamente una regulación positiva de varios mediadores de la plasticidad neuronal, en particular CREB y BDNF. Curiosamente, estas son las mismas moléculas que están reguladas al alza por los antidepresivos crónicos y se cree que son la base de los efectos terapéuticos retardados de la mayoría de los antidepresivos. La investigación adicional de la regulación de CREB y BDNF por la privación del sueño ha revelado que estos cambios dependen de manera crítica de la activación del sistema noradrenérgico. Esto es particularmente digno de mención, ya que la proyección noradrenérgica del locus coeruleus (LC) está inactiva solo durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM), cuando los tejidos objetivo muestran su mayor sensibilidad; de hecho, la disociación temporal entre la activación de las neuronas noradrenérgicas de LC y la sensibilidad de sus objetivos postsinápticos en la corteza puede tener una relevancia considerable para los efectos antidepresivos de la privación del sueño. En este contexto, los ritmos biológicos tienen la capacidad de disociar temporalmente procesos bioquímicos, e imponer una coincidencia temporal sobre eventos normalmente disociados puede tener efectos sorprendentes e inesperados. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que la activación del sistema noradrenérgico normalmente inactivo durante el sueño REM (es decir, cuando su sistema objetivo postsináptico muestra su mayor sensibilidad) regulará fuertemente CREB y BDNF, lo que provocará un efecto antidepresivo rápido. Proponemos activar el sistema noradrenérgico durante el sueño REM mediante la infusión de un antagonista alfa(2), la yohimbina. Dado que nuestra hipótesis es que la activación del sistema noradrenérgico durante el sueño REM provocará un efecto antidepresivo por un mecanismo similar a la privación del sueño, "enriqueceremos" nuestra muestra con respondedores a la privación del sueño en este estudio piloto.
En este estudio se reclutarán pacientes de 18 a 65 años de edad con un diagnóstico de trastorno depresivo mayor, actualmente deprimidos sin características psicóticas. Este estudio experimental de prueba de concepto tiene dos fases de estudio. La Fase I del estudio consiste en la privación total del sueño. Los respondedores a la privación total del sueño que posteriormente recaen entrarán en la Fase II del estudio. El estudio de fase II es una administración cruzada doble ciego de yohimbina intravenosa o solución salina durante el sueño REM.
El objetivo específico de este estudio es evaluar la eficacia de una dosis única de clorhidrato de yohimbina por vía intravenosa (0,125 mg/kg administrada durante 3 minutos) en comparación con el placebo para mejorar la sintomatología depresiva general cuando se administra durante el sueño REM.
Nuestra hipótesis principal es que el uso intravenoso de un antagonista alfa (2) en pacientes con depresión mayor durante el sueño REM activará la LC y, por lo tanto, aumentará la actividad noradrenérgica durante un tiempo en que la LC normalmente está inactiva, es decir, el sueño REM. Si la hipótesis de que es el momento de la activación del sistema noradrenérgico lo que es crucial en el efecto antidepresivo de la privación del sueño es correcta, entonces debería observarse un efecto antidepresivo agudo en los pacientes a pesar de que la interrupción del sueño sea mínima o nula.
Suponiendo que el 10 % abandonará el estudio, entonces se necesita un mínimo de 25 pacientes para obtener un mínimo de 8 pacientes con depresión mayor que completarán la fase cruzada doble ciego del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 65 años de edad.
Las mujeres en edad fértil deben estar utilizando un método anticonceptivo médicamente aceptado.
Cada sujeto debe tener un nivel de comprensión suficiente para aceptar todas las pruebas y exámenes requeridos y firmar un documento de consentimiento informado.
Los sujetos deben cumplir con los criterios del DSM-IV para la depresión mayor, basados en la evaluación clínica y confirmados por una entrevista de diagnóstico estructurada, SCID-P.
Los sujetos deben tener una puntuación inicial de al menos 18 en la HDRS de 21 elementos en la pantalla y al inicio de TSD y la Fase II del estudio.
Los sujetos con una disminución superior al 25 % en las puntuaciones totales de HDRS de 21 ítems entre la evaluación y el valor inicial de TSD se eliminarán del estudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Sujetos con hipertensión no controlada documentada en los 30 días anteriores al Período de estudio I, o que tengan una presión arterial sistólica mayor o igual a 140 y/o presión arterial diastólica mayor o igual a 90 en 3 o más lecturas durante el período libre de drogas .
El índice de apnea/hipopnea es superior a 15 episodios por minuto.
Presencia de características psicóticas o un diagnóstico de esquizofrenia o cualquier otro trastorno psicótico según se define en el DSM-IV.
Sujetos con diagnóstico actual DSM-IV de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico o trastorno de estrés postraumático.
Sujetos con antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol según el DSM-IV (incluida la nicotina) en los 3 meses anteriores.
Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
Enfermedades graves e inestables, incluidas enfermedades hepáticas, renales, gastroenterológicas, respiratorias, cardiovasculares (incluida la cardiopatía isquémica), endocrinológicas, neurológicas, inmunológicas o hematológicas.
Diagnóstico DSM-IV de trastorno primario del sueño.
Sujetos con hipotiroidismo o hipertiroidismo no corregido.
Sujetos con una o más crisis sin una etiología clara y resuelta.
Antecedentes documentados de hipersensibilidad o intolerancia a la yohimbina.
Tratamiento con un IMAO reversible dentro de las 4 semanas previas a la Fase II del Estudio.
Tratamiento con fluoxetina dentro de las 3 semanas anteriores a la Fase II del estudio.
Tratamiento con cualquier otro medicamento concomitante no permitido 7 días antes de la Fase II del Estudio.
Tratamiento con clozapina o TEC en los 3 meses anteriores a la Fase I del estudio.
Considerado clínicamente en grave riesgo de suicidio.
Falta de respuesta previa al tratamiento de privación total del sueño.
ESTUDIO FASE II:
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Igual que el anterior más:
Respuesta a la privación total del sueño (disminución del 40 % en el HAM-D6) seguida de:
Recaída depresiva (puntuación de al menos 18 en la HDRS de 21 ítems y ya no cumple con los criterios de respuesta) antes del Período de estudio II.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Puntuación total de YMRS mayor o igual a 12 dentro de las 24 horas posteriores a la administración de yohimbina.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Yohimbine luego Placebo
Los participantes se aleatorizan para recibir 0,125 mg/kg de yohimbina administrados durante 3 minutos durante el sueño REM.
Después de 8 días reciben placebo administrado durante 3 minutos durante el sueño REM.
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Los participantes reciben 0,125 mg/kg de yohimbina administrados durante 3 minutos durante el sueño REM.
Los participantes reciben un equivalente inactivo de yohimbina 0,125 mg/kg administrado durante 3 minutos durante el sueño REM.
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Experimental: Placebo luego yohimbina
Los participantes se aleatorizan para recibir un placebo administrado durante 3 minutos durante el sueño REM.
Después de 8 días reciben yohimbina 0,125 mg/kg administrada durante 3 minutos durante el sueño REM.
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Los participantes reciben 0,125 mg/kg de yohimbina administrados durante 3 minutos durante el sueño REM.
Los participantes reciben un equivalente inactivo de yohimbina 0,125 mg/kg administrado durante 3 minutos durante el sueño REM.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Escala de calificación de depresión de Hamilton (6 artículos)
Periodo de tiempo: Una vez al día, donde la comparación principal implica un promedio de todo el estudio después de controlar la línea de base
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La escala de calificación de depresión de Hamilton de 6 ítems es una medida de la gravedad de la depresión con un rango de puntajes de 0 a 24, donde 24 indica la depresión más severa.
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Una vez al día, donde la comparación principal implica un promedio de todo el estudio después de controlar la línea de base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Carlos A Zarate, M.D., Experimental Therapeutics and Pathophysiology Branch, DIRP, NIMH
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Duman RS. Synaptic plasticity and mood disorders. Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl 1:S29-34. doi: 10.1038/sj.mp.4001016.
- Poo MM. Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci. 2001 Jan;2(1):24-32. doi: 10.1038/35049004.
- Cirelli C, Tononi G. Differential expression of plasticity-related genes in waking and sleep and their regulation by the noradrenergic system. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9187-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-24-09187.2000.
- Ibrahim L, Duncan W, Luckenbaugh DA, Yuan P, Machado-Vieira R, Zarate CA Jr. Rapid antidepressant changes with sleep deprivation in major depressive disorder are associated with changes in vascular endothelial growth factor (VEGF): a pilot study. Brain Res Bull. 2011 Aug 10;86(1-2):129-33. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.06.003. Epub 2011 Jun 16.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Síntomas de comportamiento
- Desordenes mentales
- Trastornos del estado de ánimo
- Depresión
- Desorden depresivo
- Trastorno Depresivo Mayor
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Antagonistas adrenérgicos
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Urológicos
- Antagonistas alfa adrenérgicos
- Midriáticos
- Antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2
- Yohimbina
Otros números de identificación del estudio
- 040091
- 04-M-0091 (Otro identificador: CNS-IRB, NIH)
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