Efeitos antidepressivos rápidos da ioimbina na depressão maior

A privação do sono é uma das únicas intervenções que consistentemente demonstraram produzir efeitos antidepressivos rápidos. Os mecanismos pelos quais a privação do sono provoca efeitos antidepressivos rápidos ainda precisam ser elucidados. É digno de nota, no entanto, que estudos genômicos e proteômicos recentes mostraram que a privação aguda do sono rapidamente provoca uma regulação positiva de vários mediadores da plasticidade neuronal, principalmente CREB e BDNF. Curiosamente, essas são as mesmas moléculas que são reguladas positivamente pelos antidepressivos crônicos e acredita-se que sejam a base dos efeitos terapêuticos retardados da maioria dos antidepressivos. Investigações adicionais da regulação de CREB e BDNF pela privação de sono revelaram que essas alterações são criticamente dependentes da ativação do sistema noradrenérgico. Isso é particularmente digno de nota, uma vez que a projeção noradrenérgica do locus coeruleus (LC) é quiescente apenas durante o sono de movimento rápido dos olhos (REM), quando os tecidos-alvo exibem sua maior sensibilidade; de fato, a dissociação temporal entre o disparo dos neurônios noradrenérgicos LC e a sensibilidade de seus alvos pós-sinápticos no córtex pode ter relevância considerável para os efeitos antidepressivos da privação do sono. Nesse contexto, os ritmos biológicos têm a capacidade de dissociar temporalmente processos bioquímicos, e impor uma coincidência temporal a eventos normalmente dissociados pode ter efeitos marcantes e inesperados. Assim, é nossa hipótese que a ativação do sistema noradrenérgico normalmente quiescente durante o sono REM (ou seja, quando seu sistema alvo pós-sináptico exibe sua maior sensibilidade) regulará positivamente CREB e BDNF, provocando assim um rápido efeito antidepressivo. Propomos ativar o sistema noradrenérgico durante o sono REM por meio da infusão de um antagonista alfa(2), a ioimbina. Uma vez que é nossa hipótese que a ativação do sistema noradrenérgico durante o sono REM trará um efeito antidepressivo por um mecanismo semelhante à privação de sono, iremos "enriquecer" nossa amostra com respondedores à privação de sono neste estudo piloto.

Pacientes com idades entre 18 e 65 anos com diagnóstico de transtorno depressivo maior, atualmente deprimidos sem características psicóticas serão recrutados para este estudo. Este estudo experimental de prova de conceito tem duas Fases de Estudo. A Fase I do estudo consiste na privação total do sono. Os respondedores à privação total do sono que subsequentemente recaem entrarão na Fase II do Estudo. A Fase II do estudo é uma administração cruzada duplo-cega de ioimbina intravenosa ou solução salina durante o sono REM.

O objetivo específico deste estudo é avaliar a eficácia de uma dose única de cloridrato de ioimbina intravenosa (0,125 mg/kg administrado em 3 minutos) em comparação com placebo na melhora da sintomatologia depressiva geral quando administrado durante o sono REM.

Nossa hipótese primária é que o uso intravenoso de um antagonista alfa(2) em pacientes com depressão maior durante o sono REM ativará o LC e, assim, aumentará a atividade noradrenérgica durante um período em que o LC está normalmente quiescente, ou seja, o sono REM. Se a hipótese de que é o momento da ativação do sistema noradrenérgico que é crucial no efeito antidepressivo da privação do sono estiver correta, um efeito antidepressivo agudo deve ser observado em pacientes, apesar de mínima ou nenhuma interrupção do sono.

Assumindo que 10% abandonarão o estudo, um mínimo de 25 pacientes é necessário para obter um mínimo de 8 pacientes com depressão maior que completarão a fase cruzada duplo-cega do estudo.