Rapidi effetti antidepressivi della yohimbina nella depressione maggiore

La privazione del sonno è uno dei pochi interventi che hanno costantemente dimostrato di produrre rapidi effetti antidepressivi. Restano da chiarire i meccanismi attraverso i quali la privazione del sonno provoca rapidi effetti antidepressivi. È interessante notare, tuttavia, che recenti studi genomici e proteomici hanno dimostrato che la privazione acuta del sonno determina rapidamente una sovraregolazione di diversi mediatori della plasticità neuronale, in particolare CREB e BDNF. Curiosamente, queste sono le stesse molecole che sono sovraregolate dagli antidepressivi cronici e si ritiene che siano alla base degli effetti terapeutici ritardati della maggior parte degli antidepressivi. Ulteriori indagini sulla regolazione di CREB e BDNF mediante privazione del sonno hanno rivelato che questi cambiamenti dipendono in modo critico dall'attivazione del sistema noradrenergico. Ciò è particolarmente degno di nota, poiché la proiezione noradrenergica del locus coeruleus (LC) è quiescente solo durante il sonno REM (Rapid Eye Movement Sleep), quando i tessuti bersaglio mostrano la loro massima sensibilità; infatti, la dissociazione temporale tra l'attivazione dei neuroni noradrenergici LC e la sensibilità dei suoi bersagli postsinaptici nella corteccia può avere una notevole rilevanza per gli effetti antidepressivi della privazione del sonno. In questo contesto, i ritmi biologici hanno la capacità di dissociare temporalmente i processi biochimici, e imporre una coincidenza temporale su eventi normalmente dissociati può avere effetti sorprendenti e inaspettati. Pertanto, la nostra ipotesi è che l'attivazione del sistema noradrenergico normalmente quiescente durante il sonno REM (cioè quando il suo sistema bersaglio postsinaptico mostra la sua massima sensibilità) sovraregola in modo robusto CREB e BDNF, determinando così un rapido effetto antidepressivo. Proponiamo di attivare il sistema noradrenergico durante il sonno REM infondendo un antagonista alfa(2), la yohimbina. Poiché è nostra ipotesi che l'attivazione del sistema noradrenergico durante il sonno REM provochi un effetto antidepressivo con un meccanismo simile alla privazione del sonno, in questo studio pilota "arricchiremo" il nostro campione con soggetti che rispondono alla privazione del sonno.

In questo studio verranno reclutati pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, attualmente depressi senza caratteristiche psicotiche. Questo studio sperimentale proof-of-concept ha due fasi di studio. La fase I dello studio consiste nella privazione totale del sonno. I soggetti che rispondono alla privazione totale del sonno che successivamente ricadranno entreranno nella Fase II dello studio. La fase II dello studio è una somministrazione incrociata in doppio cieco di yohimbina per via endovenosa o soluzione salina durante il sonno REM.

Lo scopo specifico di questo studio è valutare l'efficacia di una singola dose di yohimbina cloridrato per via endovenosa (0,125 mg/kg somministrata in 3 minuti) rispetto al placebo nel migliorare la sintomatologia depressiva complessiva quando somministrata durante il sonno REM.

La nostra ipotesi principale è che l'uso endovenoso di un antagonista alfa(2) in pazienti con depressione maggiore durante il sonno REM attiverà il LC e quindi aumenterà l'attività noradrenergica durante un periodo in cui il LC è normalmente quiescente, vale a dire il sonno REM. Se l'ipotesi che sia la tempistica dell'attivazione del sistema noradrenergico ad essere cruciale nell'effetto antidepressivo della privazione del sonno è corretta, allora si dovrebbe osservare un effetto antidepressivo acuto nei pazienti nonostante un'interruzione minima o nulla del sonno.

Supponendo che il 10% abbandoni lo studio, è necessario un minimo di 25 pazienti per ottenere un minimo di 8 pazienti con depressione maggiore che completeranno la fase in doppio cieco crossover dello studio.