Snelle antidepressieve effecten van Yohimbine bij ernstige depressie

Slaaptekort is een van de weinige interventies waarvan consequent is aangetoond dat ze snelle antidepressieve effecten hebben. De mechanismen waardoor slaapgebrek snelle antidepressieve effecten teweegbrengt, moeten nog worden opgehelderd. Het is echter opmerkelijk dat recente genomische en proteomische studies hebben aangetoond dat acuut slaaptekort snel leidt tot een opwaartse regulatie van verschillende mediatoren van neuronale plasticiteit, met name CREB en BDNF. Het is intrigerend dat dit precies dezelfde moleculen zijn die worden opgereguleerd door chronische antidepressiva en waarvan wordt aangenomen dat ze ten grondslag liggen aan de vertraagde therapeutische effecten van de meeste antidepressiva. Aanvullend onderzoek naar de regulatie van CREB en BDNF door slaapgebrek heeft aangetoond dat deze veranderingen in belangrijke mate afhankelijk zijn van de activering van het noradrenerge systeem. Dit is bijzonder opmerkelijk, aangezien de noradrenerge projectie van de locus coeruleus (LC) alleen in rust is tijdens de slaap met snelle oogbewegingen (REM), wanneer de doelweefsels hun grootste gevoeligheid vertonen; inderdaad, de tijdelijke dissociatie tussen het afvuren van de LC noradrenerge neuronen en de gevoeligheid van de postsynaptische doelen in de cortex kan aanzienlijk relevant zijn voor de antidepressieve effecten van slaapgebrek. In deze context hebben biologische ritmes het vermogen om biochemische processen tijdelijk te dissociëren, en het opleggen van een tijdelijke coïncidentie aan normaal gedissocieerde gebeurtenissen kan opvallende en onverwachte effecten hebben. Het is dus onze hypothese dat het activeren van het normaliter rustende noradrenerge systeem tijdens de REM-slaap (d.w.z. wanneer het postsynaptische doelsysteem zijn grootste gevoeligheid vertoont) CREB en BDNF robuust zal opreguleren, waardoor een snel antidepressivum-effect ontstaat. We stellen voor om het noradrenerge systeem tijdens de REM-slaap te activeren door een alfa(2)-antagonist, yohimbine, toe te dienen. Aangezien het onze hypothese is dat het activeren van het noradrenerge systeem tijdens de REM-slaap een antidepressivum effect zal hebben door een vergelijkbaar mechanisme als slaapgebrek, zullen we onze steekproef "verrijken" met slaaptekort responders in deze pilootstudie.

Patiënten in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met een diagnose van depressieve stoornis, die momenteel depressief zijn zonder psychotische kenmerken, zullen voor dit onderzoek worden gerekruteerd. Deze experimentele proof-of-concept-studie heeft twee studiefasen. Studie Fase I bestaat uit totale slaapdeprivatie. Mensen die reageren op totale slaapdeprivatie en vervolgens terugvallen, gaan naar Studiefase II. Studie Fase II is een dubbelblinde crossover-toediening van intraveneuze yohimbine of zoutoplossing tijdens de REM-slaap.

Het specifieke doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid van een enkele dosis intraveneuze yohimbine-hydrochloride (0,125 mg/kg toegediend gedurende 3 minuten) in vergelijking met placebo bij het verbeteren van de algehele depressieve symptomen bij toediening tijdens de REM-slaap.

Onze primaire hypothese is dat het intraveneuze gebruik van een alfa(2)-antagonist bij patiënten met ernstige depressie tijdens de REM-slaap de LC activeert en zo de noradrenerge activiteit verhoogt gedurende een tijd waarin de LC normaal gesproken in rust is, namelijk de REM-slaap. Als de hypothese dat het de timing van de activering van het noradrenerge systeem is die cruciaal is voor het antidepressieve effect van slaapgebrek juist is, zou bij patiënten een acuut antidepressief effect moeten worden waargenomen ondanks minimale tot geen verstoring van de slaap.

Ervan uitgaande dat 10% het onderzoek verlaat, zijn er minimaal 25 patiënten nodig om minimaal 8 patiënten met ernstige depressie te verkrijgen die de dubbelblinde cross-overfase van het onderzoek zullen voltooien.