Szybkie działanie przeciwdepresyjne johimbiny w dużej depresji

Pozbawienie snu jest jedną z niewielu interwencji, które konsekwentnie wykazują szybkie działanie przeciwdepresyjne. Mechanizmy, dzięki którym brak snu powoduje szybkie działanie przeciwdepresyjne, pozostają do wyjaśnienia. Warto jednak zauważyć, że ostatnie badania genomiczne i proteomiczne wykazały, że ostry brak snu szybko powoduje regulację w górę kilku mediatorów plastyczności neuronów, w szczególności CREB i BDNF. Co ciekawe, są to te same cząsteczki, które są regulowane w górę przez chroniczne leki przeciwdepresyjne i uważa się, że leżą u podstaw opóźnionych efektów terapeutycznych większości leków przeciwdepresyjnych. Dodatkowe badanie regulacji CREB i BDNF przez brak snu ujawniło, że zmiany te są krytycznie zależne od aktywacji układu noradrenergicznego. Jest to szczególnie godne uwagi, ponieważ projekcja noradrenergiczna miejsca sinawego (LC) jest spoczynkowa tylko podczas snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), kiedy tkanki docelowe wykazują największą wrażliwość; rzeczywiście, czasowa dysocjacja między odpalaniem neuronów noradrenergicznych LC a wrażliwością jego celów postsynaptycznych w korze mózgowej może mieć istotne znaczenie dla przeciwdepresyjnych skutków pozbawienia snu. W tym kontekście rytmy biologiczne mają zdolność czasowego dysocjacji procesów biochemicznych, a nałożenie czasowej zbieżności na normalnie dysocjacyjne zdarzenia może mieć uderzające i nieoczekiwane skutki. Zatem naszą hipotezą jest, że aktywacja normalnie spoczynkowego układu noradrenergicznego podczas snu REM (tj. Kiedy jego postsynaptyczny układ docelowy wykazuje największą wrażliwość) znacznie zwiększy regulację w górę CREB i BDNF, powodując w ten sposób szybki efekt przeciwdepresyjny. Proponujemy aktywację układu noradrenergicznego podczas snu REM poprzez wlew antagonisty alfa(2), johimbiny. Ponieważ naszą hipotezą jest, że aktywacja układu noradrenergicznego podczas snu REM wywoła działanie przeciwdepresyjne poprzez podobny mechanizm jak pozbawienie snu, „wzbogacimy” naszą próbkę o osoby odpowiadające na deprywację snu w tym badaniu pilotażowym.

Pacjenci w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego, obecnie z depresją bez cech psychotycznych, będą rekrutowani do tego badania. To eksperymentalne badanie potwierdzające słuszność koncepcji składa się z dwóch faz badania. Faza badania I polega na całkowitym pozbawieniu snu. Osoby reagujące na całkowitą deprywację snu, u których nastąpił nawrót, przejdą do drugiej fazy badania. Faza badania II to podwójnie ślepe, krzyżowe podawanie dożylnej johimbiny lub roztworu soli fizjologicznej podczas snu REM.

Konkretnym celem tego badania jest ocena skuteczności pojedynczej dawki dożylnego chlorowodorku johimbiny (0,125 mg/kg podanej w ciągu 3 minut) w porównaniu z placebo w poprawie ogólnej symptomatologii depresji po podaniu podczas snu REM.

Naszą główną hipotezą jest to, że dożylne podanie antagonisty alfa(2) u pacjentów z dużą depresją podczas snu REM aktywuje LC, a tym samym zwiększy aktywność noradrenergiczną w czasie, gdy LC jest normalnie spoczynkowa, a mianowicie podczas snu REM. Jeżeli hipoteza, że ​​to czas aktywacji układu noradrenergicznego ma kluczowe znaczenie dla przeciwdepresyjnego działania deprywacji snu, jest słuszna, to ostry efekt przeciwdepresyjny powinien być obserwowany u pacjentów pomimo minimalnych lub zerowych zakłóceń snu.

Zakładając, że 10% wypadnie z badania, potrzeba minimum 25 pacjentów, aby uzyskać minimum 8 pacjentów z dużą depresją, którzy ukończą podwójnie ślepą fazę krzyżową badania.