Zvýšená glukoneogeneze je jednou z příčin diabetu souvisejícího s cystickou fibrózou (CFRD)

Lidé s CF mají vysoký výskyt diabetu, nazývaného CFRD. CFRD je důležitou příčinou zhoršené morbidity a mortality, a proto je nezbytné pochopit patofyziologii, která je základem jeho rozvoje. Nedostatek inzulínu byl dobře rozpoznán jako jedna z příčin CFRD; nicméně klinický obraz a studie patogeneze ukazují, že etiologie je složitější. Existují silné důkazy, že normální metabolismus sacharidů, bílkovin a tuků je u CF změněn. Domníváme se, že zánětlivá odpověď na chronické základní plicní onemocnění je zodpovědná za inzulínovou rezistenci a mění metabolismus substrátu a že tyto změny kromě nedostatku inzulínu způsobují CFRD. Naší globální hypotézou je, že hyperglykémie je částečně způsobena vysokou mírou glukoneogeneze vyplývající z nadměrné dostupnosti aminokyselinového substrátu způsobeného cytokiny zprostředkovaným proteinovým katabolismem. Dále předpokládáme, že zánět mění normální metabolismus mastných kyselin, což vede k lipogenezi, což je cesta plýtvání energií. Přijmeme 24 dospělých subjektů s CF a 10 kontrol (podobné distribuci v hmotě netukové tkáně, věku a pohlaví) a rozdělíme je do kategorií podle glukózové tolerance (OGTT), stejně jako sekrece inzulínu a citlivosti na inzulín pomocí IVGTT stimulovaných tolbutamidem a minimální model. Klinický stav bude charakterizován měřením plicních funkcí a modifikovaných NIH skóre, kromě měření hladin cirkulujících cytokinů. Glukoneogeneze (GNG) bude kvantifikována měřením inkorporace 2H do 2., 5. a 6. uhlíku glukózy. Rychlosti přeměny aminokyselin budou měřeny pomocí stabilních izotopů laktátu a alaninu a přeměna celotělových proteinů (WBPT) bude měřena pomocí [1-13C]leucinu a [15N2]močoviny. Metabolismus tuků bude hodnocen měřením obratu ketolátek pomocí stabilních izotopů a kvantifikací lipogeneze pomocí izotopomerní ekvilibrační metody. Budou také měřeny klíčové enzymy metabolismu mastných kyselin. K měření klidového energetického výdeje využijeme nepřímou kalorimetrii. Subjekty budou rekrutovány z CF center na University of Texas-Southwestern az South Central CF Consortium.

Náš návrh má lépe popsat jedinečný metabolismus lidí s CF a poskytnout komplexní hodnocení patofyziologických změn, které přispívají k rozvoji CFRD a k plýtvání; a jsou součástí dlouhodobého cíle žadatele, kterým je identifikovat základní příčiny diabetu a katabolismu souvisejícího s CF tak, aby mohly být vyvinuty terapie specifické pro onemocnění. Plně očekáváme, že navrhované studie přinesou nové a důležité informace.