O aumento da gliconeogênese é uma das causas do diabetes relacionado à fibrose cística (CFRD)

As pessoas com FC têm uma alta incidência de diabetes, chamada CFRD. A CFRD é uma importante causa de agravamento da morbilidade e mortalidade, pelo que é imperativo compreender a fisiopatologia subjacente ao seu desenvolvimento. A deficiência de insulina foi bem reconhecida como uma causa de CFRD; no entanto, a apresentação clínica e os estudos de patogênese indicam que a etiologia é mais complexa. Há fortes evidências de que o metabolismo normal de carboidratos, proteínas e gorduras está alterado na FC. Acreditamos que a resposta inflamatória à doença pulmonar crônica subjacente seja responsável pela resistência à insulina e altere o metabolismo do substrato, e que essas alterações, além da deficiência de insulina, causem CFRD. Nossa hipótese global é que a hiperglicemia é causada, em parte, por altas taxas de gliconeogênese resultantes da disponibilidade excessiva de substrato de aminoácidos causada pelo catabolismo de proteínas mediado por citocinas. Além disso, levantamos a hipótese de que a inflamação altera o metabolismo normal dos ácidos graxos, levando à lipogênese, uma via de desperdício de energia. Recrutaremos 24 indivíduos adultos com FC e 10 controles (semelhantes na distribuição de massa de tecido magro, idade e sexo) e os categorizaremos de acordo com a tolerância à glicose (OGTT), bem como a secreção de insulina e a sensibilidade à insulina usando o IVGTT estimulado por tolbutamida e o Modelo Mínimo. O estado clínico será caracterizado pela medição da função pulmonar e escores NIH modificados, além da medição dos níveis de citocinas circulantes. A gliconeogênese (GNG) será quantificada medindo-se a incorporação de 2H no 2º, 5º e 6º carbonos da glicose. As taxas de turnover de aminoácidos serão medidas usando isótopos estáveis ​​de lactato e alanina e o turnover de proteína corporal total (WBPT) será medido usando [1-13C]leucina e [15N2]ureia. O metabolismo de gordura será avaliado medindo o turnover de corpos cetônicos usando isótopos estáveis ​​e quantificando a lipogênese usando o método de equilíbrio de isotopômeros. As principais enzimas do metabolismo de ácidos graxos também serão medidas. Utilizaremos a calorimetria indireta para medir o gasto energético em repouso. Os participantes serão recrutados nos centros de CF da University of Texas-Southwestern e do South Central CF Consortium.

Nossa proposta visa descrever melhor o metabolismo único de pessoas com FC e fornecer uma avaliação abrangente das alterações fisiopatológicas que contribuem para o desenvolvimento de CFRD e para a atrofia; e fazem parte do objetivo de longo prazo do requerente, que é identificar as causas subjacentes do diabetes e do catabolismo relacionados à FC, para que terapias específicas para doenças possam ser desenvolvidas. Esperamos plenamente que os estudos propostos forneçam novas e importantes informações.