L'aumento della gluconeogenesi è una delle cause del diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD)

Le persone con FC hanno un'alta incidenza di diabete, chiamato CFRD. La CFRD è un'importante causa di peggioramento della morbilità e della mortalità, pertanto è imperativo comprendere la fisiopatologia alla base del suo sviluppo. La carenza di insulina è stata ben riconosciuta come una causa di CFRD; tuttavia la presentazione clinica e gli studi sulla patogenesi indicano che l'eziologia è più complessa. C'è una forte evidenza che il normale metabolismo di carboidrati, proteine ​​e grassi è alterato nella FC. Riteniamo che la risposta infiammatoria alla malattia polmonare sottostante cronica sia responsabile dell'insulino-resistenza e alteri il metabolismo del substrato e che questi cambiamenti, oltre alla carenza di insulina, causino la CFRD. La nostra ipotesi globale è che l'iperglicemia sia causata, in parte, da alti tassi di gluconeogenesi derivanti dall'eccessiva disponibilità di substrati di aminoacidi causata dal catabolismo proteico mediato dalle citochine. Ipotizziamo inoltre che l'infiammazione alteri il normale metabolismo degli acidi grassi portando alla lipogenesi, un percorso dispendioso di energia. Recluteremo 24 soggetti CF adulti e 10 controlli (simili nella distribuzione di massa magra, età e sesso) e li classificheremo in base alla tolleranza al glucosio (OGTT), nonché alla secrezione di insulina e alla sensibilità all'insulina utilizzando l'IVGTT stimolato con tolbutamide e il modello minimo. Lo stato clinico sarà caratterizzato misurando la funzione polmonare e i punteggi NIH modificati, oltre a misurare i livelli di citochine circolanti. La gluconeogenesi (GNG) sarà quantificata misurando l'incorporazione di 2H nel 2°, 5° e 6° carbonio del glucosio. I tassi di turnover degli amminoacidi saranno misurati utilizzando isotopi stabili di lattato e alanina e il turnover proteico dell'intero corpo (WBPT) sarà misurato utilizzando [1-13C]leucina e [15N2]urea. Il metabolismo dei grassi sarà valutato misurando il ricambio dei corpi chetonici utilizzando isotopi stabili e quantificando la lipogenesi utilizzando il metodo dell'equilibrio isotopomerico. Saranno misurati anche gli enzimi chiave del metabolismo degli acidi grassi. Utilizzeremo la calorimetria indiretta per misurare il dispendio energetico a riposo. I soggetti saranno reclutati dai centri CF presso l'Università del Texas-Southwestern e il South Central CF Consortium.

La nostra proposta ha lo scopo di descrivere meglio il metabolismo unico delle persone con FC e di fornire una valutazione completa dei cambiamenti fisiopatologici che contribuiscono allo sviluppo della CFRD e al deperimento; e fanno parte dell'obiettivo a lungo termine del richiedente che è quello di identificare le cause alla base del diabete e del catabolismo correlati alla FC in modo da poter sviluppare terapie specifiche per la malattia. Ci aspettiamo pienamente che gli studi proposti forniscano nuove e importanti informazioni.