Повышенный глюконеогенез является одной из причин диабета, связанного с кистозным фиброзом (CFRD)

Люди с CF имеют высокую заболеваемость диабетом, называемым CFRD. CFRD является важной причиной ухудшения заболеваемости и смертности, поэтому крайне важно понимать патофизиологию, лежащую в основе его развития. Дефицит инсулина хорошо известен как одна из причин CFRD; однако клиническая картина и исследования патогенеза указывают на более сложную этиологию. Имеются убедительные доказательства того, что при муковисцидозе нарушается нормальный метаболизм углеводов, белков и жиров. Мы считаем, что воспалительная реакция на хроническое основное заболевание легких отвечает за резистентность к инсулину и изменяет метаболизм субстрата, и что эти изменения, в дополнение к дефициту инсулина, вызывают CFRD. Наша глобальная гипотеза состоит в том, что гипергликемия частично вызвана высокой скоростью глюконеогенеза в результате избыточной доступности аминокислотного субстрата, вызванного опосредованным цитокинами катаболизмом белков. Кроме того, мы предполагаем, что воспаление изменяет нормальный метаболизм жирных кислот, что приводит к липогенезу, пути расточительства энергии. Мы наберем 24 взрослых субъекта с муковисцидозом и 10 человек из контрольной группы (аналогичных по распределению массы мышечной ткани, возрасту и полу) и разделим их на категории в соответствии с толерантностью к глюкозе (OGTT), а также секрецией инсулина и чувствительностью к инсулину с использованием стимулированного толбутамидом IVGTT и Минимальная модель. Клинический статус будет характеризоваться измерением легочной функции и модифицированной шкалой NIH в дополнение к измерению уровней циркулирующих цитокинов. Глюконеогенез (GNG) будет количественно оцениваться путем измерения включения 2H во 2-й, 5-й и 6-й атомы углерода глюкозы. Скорость оборота аминокислот будет измеряться с использованием стабильных изотопов лактата и аланина, а оборот белков всего тела (WBPT) будет измеряться с использованием [1-13C]лейцина и [15N2]мочевины. Жировой обмен будет оцениваться путем измерения оборота кетоновых тел с использованием стабильных изотопов и количественной оценки липогенеза с использованием метода уравновешивания изотопомеров. Также будут измеряться ключевые ферменты метаболизма жирных кислот. Мы будем использовать непрямую калориметрию для измерения расхода энергии в состоянии покоя. Субъекты будут набраны из центров CF Юго-Западного Университета Техаса и Южно-Центрального консорциума CF.

Наше предложение направлено на то, чтобы лучше описать уникальный метаболизм людей с муковисцидозом и обеспечить всестороннюю оценку патофизиологических изменений, которые способствуют развитию муковисцидоза и истощению; и являются частью долгосрочной цели заявителя, которая заключается в выявлении основных причин диабета и катаболизма, связанных с муковисцидозом, с тем чтобы можно было разработать методы лечения, специфичные для данного заболевания. Мы полностью ожидаем, что предлагаемые исследования предоставят новую и важную информацию.