Zwiększona glukoneogeneza jest jedną z przyczyn cukrzycy związanej z mukowiscydozą (CFRD)

Osoby z mukowiscydozą mają dużą częstość występowania cukrzycy, zwanej CFRD. CFRD jest ważną przyczyną pogorszenia zachorowalności i śmiertelności, dlatego konieczne jest zrozumienie patofizjologii leżącej u podstaw jej rozwoju. Niedobór insuliny został dobrze rozpoznany jako jedna z przyczyn CFRD; jednak obraz kliniczny i badania patogenezy wskazują, że etiologia jest bardziej złożona. Istnieją mocne dowody na to, że normalny metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów jest zmieniony w mukowiscydozie. Uważamy, że odpowiedź zapalna na przewlekłą podstawową chorobę płuc jest odpowiedzialna za insulinooporność i zmienia metabolizm substratu oraz że te zmiany, oprócz niedoboru insuliny, powodują CFRD. Nasza globalna hipoteza głosi, że hiperglikemia jest częściowo spowodowana wysokimi wskaźnikami glukoneogenezy wynikającymi z nadmiernej dostępności substratu aminokwasowego spowodowanej katabolizmem białek za pośrednictwem cytokin. Stawiamy ponadto hipotezę, że zapalenie zmienia normalny metabolizm kwasów tłuszczowych, prowadząc do lipogenezy, szlaku marnotrawstwa energii. Zrekrutujemy 24 dorosłych pacjentów z mukowiscydozą i 10 osób kontrolnych (podobnych pod względem rozkładu masy beztłuszczowej, wieku i płci) i skategoryzujemy ich zgodnie z tolerancją glukozy (OGTT), a także wydzielaniem insuliny i wrażliwością na insulinę za pomocą testu IVGTT stymulowanego tolbutamidem i model minimalny. Stan kliniczny zostanie scharakteryzowany przez pomiar czynności płuc i zmodyfikowane wyniki NIH, oprócz pomiaru poziomów krążących cytokin. Glukoneogeneza (GNG) będzie oznaczana ilościowo przez pomiar wbudowania 2H w 2., 5. i 6. atom węgla glukozy. Tempo obrotu aminokwasami będzie mierzone przy użyciu stabilnych izotopów mleczanu i alaniny, a obrót białka całego ciała (WBPT) będzie mierzony przy użyciu [1-13C]leucyny i [15N2]mocznika. Metabolizm tłuszczów zostanie oceniony poprzez pomiar obrotu ciał ketonowych przy użyciu stabilnych izotopów oraz ilościowe określenie lipogenezy przy użyciu metody równoważenia izotopomerów. Zmierzone zostaną również kluczowe enzymy metabolizmu kwasów tłuszczowych. Wykorzystamy kalorymetrię pośrednią do pomiaru spoczynkowego wydatku energetycznego. Pacjenci będą rekrutowani z ośrodków CF na University of Texas- Southwestern i South Central CF Consortium.

Nasza propozycja ma na celu lepsze opisanie unikalnego metabolizmu osób z mukowiscydozą i zapewnienie kompleksowej oceny zmian patofizjologicznych, które przyczyniają się do rozwoju CFRD i wyniszczenia; i są częścią dalekosiężnego celu wnioskodawcy, którym jest identyfikacja przyczyn leżących u podstaw cukrzycy i katabolizmu związanych z mukowiscydozą, tak aby można było opracować terapie specyficzne dla choroby. W pełni oczekujemy, że proponowane badania dostarczą nowych i ważnych informacji.