Erhöhte Glukoneogenese ist eine Ursache für zystische Fibrose-assoziierten Diabetes (CFRD)

Menschen mit CF haben eine hohe Inzidenz von Diabetes, genannt CFRD. CFRD ist eine wichtige Ursache für eine Verschlechterung der Morbidität und Mortalität, daher ist es unerlässlich, die Pathophysiologie zu verstehen, die seiner Entwicklung zugrunde liegt. Insulinmangel ist als eine Ursache von CFRD bekannt; Das klinische Erscheinungsbild und Studien zur Pathogenese weisen jedoch darauf hin, dass die Ätiologie komplexer ist. Es gibt starke Hinweise darauf, dass der normale Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsel bei CF verändert ist. Wir glauben, dass die Entzündungsreaktion auf eine chronisch zugrunde liegende Lungenerkrankung für die Insulinresistenz verantwortlich ist und den Substratstoffwechsel verändert, und dass diese Veränderungen zusätzlich zum Insulinmangel CFRD verursachen. Unsere globale Hypothese ist, dass Hyperglykämie teilweise durch hohe Glukoneogeneseraten verursacht wird, die aus einer übermäßigen Verfügbarkeit von Aminosäuresubstraten resultieren, die durch Zytokin-vermittelten Proteinkatabolismus verursacht wird. Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass Entzündungen den normalen Fettsäurestoffwechsel verändern, was zur Lipogenese führt, einem energieverschwenderischen Weg. Wir werden 24 erwachsene CF-Probanden und 10 Kontrollpersonen rekrutieren (ähnliche Verteilung in magerer Gewebemasse, Alter und Geschlecht) und sie nach Glukosetoleranz (OGTT) sowie Insulinsekretion und Insulinsensitivität unter Verwendung des Tolbutamid-stimulierten IVGTT und kategorisieren das Minimalmodell. Der klinische Status wird durch die Messung der Lungenfunktion und der modifizierten NIH-Scores zusätzlich zur Messung der Spiegel zirkulierender Zytokine charakterisiert. Die Gluconeogenese (GNG) wird quantifiziert, indem der Einbau von 2H in die 2., 5. und 6. Kohlenstoffe von Glucose gemessen wird. Die Aminosäureumsatzraten werden unter Verwendung stabiler Isotope von Laktat und Alanin gemessen, und der Ganzkörperproteinumsatz (WBPT) wird unter Verwendung von [1-13C]Leucin und [15N2]Harnstoff gemessen. Der Fettstoffwechsel wird durch Messung des Ketonkörperumsatzes unter Verwendung stabiler Isotope und durch Quantifizierung der Lipogenese unter Verwendung der Isotopomer-Äquilibrierungsmethode bewertet. Auch Schlüsselenzyme des Fettsäurestoffwechsels werden gemessen. Wir werden die indirekte Kalorimetrie verwenden, um den Energieverbrauch im Ruhezustand zu messen. Die Probanden werden aus den CF-Zentren an der University of Texas-Southwestern und dem South Central CF Consortium rekrutiert.

Unser Vorschlag soll den einzigartigen Stoffwechsel von Menschen mit CF besser beschreiben und eine umfassende Bewertung der pathophysiologischen Veränderungen liefern, die zur Entwicklung von CFRD und zur Auszehrung beitragen; und sind Teil des langfristigen Ziels des Antragstellers, die zugrunde liegenden Ursachen von CF-bedingtem Diabetes und Katabolismus zu identifizieren, damit krankheitsspezifische Therapien entwickelt werden können. Wir gehen davon aus, dass die vorgeschlagenen Studien neue und wichtige Informationen liefern werden.