Verhoogde gluconeogenese is een oorzaak van aan cystic fibrosis gerelateerde diabetes (CFRD)

Mensen met CF hebben een hoge incidentie van diabetes, genaamd CFRD. CFRD is een belangrijke oorzaak van verslechterde morbiditeit en mortaliteit, dus het begrijpen van de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling ervan is absoluut noodzakelijk. Insulinetekort is algemeen erkend als een van de oorzaken van CFRD; de klinische presentatie en studies van pathogenese geven echter aan dat de etiologie complexer is. Er zijn sterke aanwijzingen dat het normale metabolisme van koolhydraten, eiwitten en vetten bij CF is veranderd. Wij zijn van mening dat de ontstekingsreactie op chronische onderliggende longziekte verantwoordelijk is voor insulineresistentie en het metabolisme van het substraat verandert, en dat deze veranderingen, naast insulinedeficiëntie, CFRD veroorzaken. Onze globale hypothese is dat hyperglykemie gedeeltelijk wordt veroorzaakt door hoge gluconeogenese als gevolg van overmatige beschikbaarheid van aminozuursubstraten veroorzaakt door cytokine-gemedieerd eiwitkatabolisme. We veronderstellen verder dat ontsteking het normale vetzuurmetabolisme verandert, wat leidt tot lipogenese, een energieverspillende route. We zullen 24 volwassen CF-proefpersonen en 10 controlepersonen rekruteren (vergelijkbaar in verdeling in magere weefselmassa, leeftijd en geslacht) en zullen ze categoriseren op basis van glucosetolerantie (OGTT), evenals insulinesecretie en insulinegevoeligheid met behulp van de door tolbutamide gestimuleerde IVGTT en het Minimale Model. De klinische status zal worden gekarakteriseerd door het meten van de longfunctie en gemodificeerde NIH-scores, naast het meten van niveaus van circulerende cytokines. Gluconeogenese (GNG) zal worden gekwantificeerd door de opname van 2H in het 2e, 5e en 6e koolstofatoom van glucose te meten. De omzettingssnelheden van aminozuren zullen worden gemeten met behulp van stabiele isotopen van lactaat en alanine en de omzetting van het hele lichaam (WBPT) zal worden gemeten met behulp van [1-13C]leucine en [15N2]ureum. Het vetmetabolisme zal geëvalueerd worden door de ketonlichaamturnover te meten met behulp van stabiele isotopen, en door de lipogenese te kwantificeren met behulp van de isotopomerequilibratiemethode. Ook worden sleutelenzymen van het vetzuurmetabolisme gemeten. We zullen indirecte calorimetrie gebruiken om het energieverbruik in rust te meten. De proefpersonen zullen worden gerekruteerd uit de CF-centra van de University of Texas-Southwestern en het South Central CF Consortium.

Ons voorstel is bedoeld om het unieke metabolisme van mensen met CF beter te beschrijven en om een ​​uitgebreide evaluatie te geven van pathofysiologische veranderingen die bijdragen aan de ontwikkeling van CFRD en aan verspilling; en maken deel uit van het langetermijndoel van de aanvrager, namelijk het identificeren van de onderliggende oorzaken van CF-gerelateerde diabetes en katabolisme, zodat ziektespecifieke therapieën kunnen worden ontwikkeld. We verwachten volledig dat de voorgestelde studies nieuwe en belangrijke informatie zullen opleveren.