L'augmentation de la gluconéogenèse est l'une des causes du diabète lié à la fibrose kystique (CFRD)

Les personnes atteintes de mucoviscidose ont une incidence élevée de diabète, appelé CFRD. Le CFRD est une cause importante d'aggravation de la morbidité et de la mortalité, il est donc impératif de comprendre la physiopathologie sous-jacente à son développement. La carence en insuline est bien reconnue comme l'une des causes du DAFK; cependant, la présentation clinique et les études de pathogenèse indiquent que l'étiologie est plus complexe. Il existe des preuves solides que le métabolisme normal des glucides, des protéines et des graisses est altéré dans la mucoviscidose. Nous pensons que la réponse inflammatoire à la maladie pulmonaire sous-jacente chronique est responsable de la résistance à l'insuline et modifie le métabolisme du substrat, et que ces changements, en plus de la carence en insuline, provoquent le DAFK. Notre hypothèse globale est que l'hyperglycémie est causée, en partie, par des taux élevés de gluconéogenèse résultant d'une disponibilité excessive de substrats d'acides aminés causée par le catabolisme des protéines médié par les cytokines. Nous émettons en outre l'hypothèse que l'inflammation modifie le métabolisme normal des acides gras conduisant à la lipogenèse, une voie de gaspillage d'énergie. Nous allons recruter 24 sujets adultes atteints de mucoviscidose et 10 contrôles (d'une distribution similaire dans la masse des tissus maigres, l'âge et le sexe) et les catégoriserons en fonction de la tolérance au glucose (OGTT), ainsi que de la sécrétion d'insuline et de la sensibilité à l'insuline à l'aide de l'IVGTT stimulée par le tolbutamide et le modèle minimal. L'état clinique sera caractérisé en mesurant la fonction pulmonaire et les scores NIH modifiés, en plus de mesurer les niveaux de cytokines circulantes. La gluconéogenèse (GNG) sera quantifiée en mesurant l'incorporation de 2H dans les 2ème, 5ème et 6ème carbones du glucose. Les taux de renouvellement des acides aminés seront mesurés à l'aide d'isotopes stables de lactate et d'alanine et le renouvellement des protéines du corps entier (WBPT) sera mesuré à l'aide de [1-13C]leucine et de [15N2]urée. Le métabolisme des graisses sera évalué en mesurant le renouvellement des corps cétoniques à l'aide d'isotopes stables et en quantifiant la lipogenèse à l'aide de la méthode d'équilibrage des isotopomères. Des enzymes clés du métabolisme des acides gras seront également mesurées. Nous utiliserons la calorimétrie indirecte pour mesurer la dépense énergétique au repos. Les sujets seront recrutés dans les centres CF de l'Université du Texas-Southwestern et du South Central CF Consortium.

Notre proposition vise à mieux décrire le métabolisme unique des personnes atteintes de mucoviscidose et à fournir une évaluation complète des changements physiopathologiques qui contribuent au développement du DAFK et à l'émaciation ; et font partie de l'objectif à long terme du demandeur qui est d'identifier les causes sous-jacentes du diabète et du catabolisme liés à la mucoviscidose afin que des thérapies spécifiques à la maladie puissent être développées. Nous nous attendons à ce que les études proposées fournissent des informations nouvelles et importantes.