Økt glukoneogenese er en årsak til cystisk fibrose-relatert diabetes (CFRD)

Personer med CF har en høy forekomst av diabetes, kalt CFRD. CFRD er en viktig årsak til forverret sykelighet og dødelighet, og derfor er det viktig å forstå patofysiologien som ligger til grunn for utviklingen. Insulinmangel har vært godt anerkjent som en årsak til CFRD; den kliniske presentasjonen og studiene av patogenesen indikerer imidlertid at etiologien er mer kompleks. Det er sterke bevis for at normal metabolisme av karbohydrater, proteiner og fett er endret i CF. Vi tror at den inflammatoriske responsen på kronisk underliggende lungesykdom er ansvarlig for insulinresistens og endrer substratmetabolismen, og at disse endringene, i tillegg til insulinmangel, forårsaker CFRD. Vår globale hypotese er at hyperglykemi delvis er forårsaket av høye glukoneogenesehastigheter som følge av overdreven tilgjengelighet av aminosyresubstrat forårsaket av cytokinmediert proteinkatabolisme. Vi antar videre at betennelse endrer normal fettsyremetabolisme som fører til lipogenese, en energisløsende vei. Vi vil rekruttere 24 voksne CF-personer og 10 kontroller (lik fordeling i mager vevsmasse, alder og kjønn) og vil kategorisere dem i henhold til glukosetoleranse (OGTT), samt insulinsekresjon og insulinfølsomhet ved bruk av Tolbutamid-stimulert IVGTT og den minimale modellen. Klinisk status vil karakteriseres ved måling av lungefunksjon og modifiserte NIH-skårer, i tillegg til måling av nivåer av sirkulerende cytokiner. Glukoneogenese (GNG) vil kvantifiseres ved å måle inkorporeringen av 2H i glukosens 2., 5. og 6. karbon. Aminosyreomsetningshastigheter vil bli målt ved hjelp av stabile isotoper av laktat og alanin, og helkroppsproteinomsetning (WBPT) vil bli målt ved bruk av [1-13C]leucin og [15N2]urea. Fettmetabolismen vil bli evaluert ved å måle ketonkroppsomsetning ved bruk av stabile isotoper, og ved å kvantifisere lipogenese ved bruk av isotopomer-ekvilibreringsmetoden. Nøkkelenzymer i fettsyremetabolismen vil også bli målt. Vi vil bruke indirekte kalorimetri for å måle hvileenergiforbruk. Emner vil bli rekruttert fra CF-sentrene ved University of Texas- Southwestern og South Central CF Consortium.

Vårt forslag er ment å bedre beskrive den unike metabolismen til personer med CF, og å gi en omfattende evaluering av patofysiologiske endringer som bidrar til utvikling av CFRD og til sløsing; og er en del av søkerens langsiktige mål som er å identifisere de underliggende årsakene til CF-relatert diabetes og katabolisme slik at sykdomsspesifikke terapier kan utvikles. Vi forventer fullt ut at de foreslåtte studiene vil gi ny og viktig informasjon.