Øget glukoneogenese er en årsag til cystisk fibrose-relateret diabetes (CFRD)

Mennesker med CF har en høj forekomst af diabetes, kaldet CFRD. CFRD er en vigtig årsag til forværret sygelighed og dødelighed, så det er bydende nødvendigt at forstå den patofysiologi, der ligger til grund for dens udvikling. Insulinmangel er blevet anerkendt som en årsag til CFRD; den kliniske præsentation og undersøgelser af patogenese indikerer dog, at ætiologien er mere kompleks. Der er stærke beviser for, at normal metabolisme af kulhydrat, protein og fedt er ændret i CF. Vi mener, at den inflammatoriske reaktion på kronisk underliggende lungesygdom er ansvarlig for insulinresistens og ændrer substratmetabolismen, og at disse ændringer ud over insulinmangel forårsager CFRD. Vores globale hypotese er, at hyperglykæmi til dels er forårsaget af høje hastigheder af glukoneogenese som følge af overdreven tilgængelighed af aminosyresubstrat forårsaget af cytokin-medieret proteinkatabolisme. Vi antager yderligere, at inflammation ændrer normal fedtsyremetabolisme, hvilket fører til lipogenese, en energispild vej. Vi vil rekruttere 24 voksne CF-personer og 10 kontroller (lignende i fordeling i mager vævsmasse, alder og køn) og vil kategorisere dem efter glukosetolerance (OGTT), samt insulinsekretion og insulinfølsomhed ved hjælp af den Tolbutamid-stimulerede IVGTT og den minimale model. Klinisk status vil blive karakteriseret ved måling af lungefunktion og modificerede NIH-scorer, foruden måling af niveauer af cirkulerende cytokiner. Gluconeogenese (GNG) vil blive kvantificeret ved at måle inkorporeringen 2H i 2., 5. og 6. carbonatomer af glucose. Aminosyreomsætningshastigheder vil blive målt ved hjælp af stabile isotoper af lactat og alanin, og helkropsproteinomsætning (WBPT) vil blive målt ved hjælp af [1-13C]leucin og [15N2]urinstof. Fedtmetabolisme vil blive evalueret ved at måle ketonlegemeomsætning ved hjælp af stabile isotoper og ved at kvantificere lipogenese ved hjælp af isotopomer-ækvilibreringsmetoden. Nøgleenzymer i fedtsyremetabolismen vil også blive målt. Vi vil bruge indirekte kalorimetri til at måle hvileenergiforbrug. Emner vil blive rekrutteret fra CF-centrene ved University of Texas- Southwestern og South Central CF Consortium.

Vores forslag er beregnet til bedre at beskrive den unikke metabolisme hos mennesker med CF, og at give en omfattende evaluering af patofysiologiske ændringer, som bidrager til udviklingen af ​​CFRD og til spild; og er en del af ansøgerens langsigtede mål, som er at identificere de underliggende årsager til CF-relateret diabetes og katabolisme, således at sygdomsspecifikke behandlinger kan udvikles. Vi forventer fuldt ud, at de foreslåede undersøgelser vil give ny og vigtig information.