Lisääntynyt glukoneogeneesi on yksi syy kystiseen fibroosiin liittyvään diabetekseen (CFRD)

CF-potilailla on korkea diabeteksen ilmaantuvuus, nimeltään CFRD. CFRD on tärkeä syy sairastuvuuden ja kuolleisuuden pahenemiseen, joten sen kehityksen taustalla olevan patofysiologian ymmärtäminen on välttämätöntä. Insuliinin puutos on tunnustettu yhdeksi CFRD:n syyksi; kliininen esitys ja patogeneesitutkimukset osoittavat kuitenkin, että etiologia on monimutkaisempi. On vahvaa näyttöä siitä, että normaali hiilihydraatti-, proteiini- ja rasva-aineenvaihdunta muuttuu CF:ssä. Uskomme, että tulehdusvaste krooniseen taustalla olevaan keuhkosairauteen on vastuussa insuliiniresistenssistä ja muuttaa substraattiaineenvaihduntaa, ja että nämä muutokset insuliinin puutteen lisäksi aiheuttavat CFRD:n. Globaali hypoteesimme on, että hyperglykemia johtuu osittain korkeasta glukoneogeneesin nopeudesta, joka johtuu sytokiinivälitteisen proteiinikatabolismin aiheuttamasta liiallisesta aminohapposubstraattien saatavuudesta. Lisäksi oletamme, että tulehdus muuttaa normaalia rasvahappojen aineenvaihduntaa, mikä johtaa lipogeneesiin, energiaa tuhlaavaan reittiin. Rekrytoimme 24 aikuista CF-potilasta ja 10 kontrollia (samanlainen jakautuminen laihaan kudosmassaan, ikään ja sukupuoleen) ja luokittelemme heidät glukoositoleranssin (OGTT) sekä insuliinierityksen ja insuliiniherkkyyden mukaan käyttämällä tolbutamidi-stimuloitua IVGTT:tä ja minimimalli. Kliinistä tilaa karakterisoidaan mittaamalla keuhkojen toiminta ja muunneltuja NIH-pisteitä verenkierrossa olevien sytokiinien tasojen mittaamisen lisäksi. Glukoneogeneesi (GNG) kvantifioidaan mittaamalla 2H:n sitoutuminen glukoosin 2., 5. ja 6. hiileen. Aminohappojen vaihtuvuus mitataan laktaatin ja alaniinin stabiileilla isotoopeilla ja koko kehon proteiinin vaihtuvuus (WBPT) mitataan käyttämällä [1-13C]leusiinia ja [15N2]ureaa. Rasvan aineenvaihdunta arvioidaan mittaamalla ketoaineiden kiertokulkua stabiilien isotooppien avulla ja määrittämällä lipogeneesi isotopomeerien tasapainotusmenetelmällä. Myös rasvahappoaineenvaihdunnan tärkeimmät entsyymit mitataan. Lepotilan energiankulutuksen mittaamiseen käytämme epäsuoraa kalorimetriaa. Tutkittavat rekrytoidaan Texasin yliopiston Southwesternin ja South Central CF Consortiumin CF-keskuksista.

Ehdotuksemme on tarkoitettu kuvaamaan paremmin CF-potilaiden ainutlaatuista aineenvaihduntaa ja tarjoamaan kattava arvio patofysiologisista muutoksista, jotka vaikuttavat CFRD:n kehittymiseen ja kuihtumiseen; ja ovat osa hakijan pitkän aikavälin tavoitetta, joka on tunnistaa CF:n aiheuttaman diabeteksen ja katabolian taustalla olevat syyt, jotta sairauskohtaisia ​​hoitoja voidaan kehittää. Odotamme täysin, että ehdotetut tutkimukset tarjoavat uutta ja tärkeää tietoa.