El aumento de la gluconeogénesis es una de las causas de la diabetes relacionada con la fibrosis quística (CFRD)

Las personas con FQ tienen una alta incidencia de diabetes, llamada CFRD. La DRFQ es una causa importante del empeoramiento de la morbilidad y la mortalidad, por lo que es imperativo comprender la fisiopatología subyacente a su desarrollo. La deficiencia de insulina ha sido bien reconocida como una de las causas de la DRFQ; sin embargo, la presentación clínica y los estudios de patogenia indican que la etiología es más compleja. Existe una fuerte evidencia de que el metabolismo normal de carbohidratos, proteínas y grasas está alterado en la FQ. Creemos que la respuesta inflamatoria a la enfermedad pulmonar subyacente crónica es responsable de la resistencia a la insulina y altera el metabolismo del sustrato, y que estos cambios, además de la deficiencia de insulina, causan la DRFQ. Nuestra hipótesis global es que la hiperglucemia es causada, en parte, por altas tasas de gluconeogénesis resultantes de la disponibilidad excesiva de sustratos de aminoácidos causada por el catabolismo de proteínas mediado por citoquinas. Además, planteamos la hipótesis de que la inflamación altera el metabolismo normal de los ácidos grasos y conduce a la lipogénesis, una vía que desperdicia energía. Reclutaremos 24 sujetos adultos con FQ y 10 controles (similares en distribución en masa de tejido magro, edad y sexo) y los clasificaremos según la tolerancia a la glucosa (OGTT), así como la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina utilizando el IVGTT estimulado con tolbutamida y el modelo mínimo. El estado clínico se caracterizará midiendo la función pulmonar y las puntuaciones NIH modificadas, además de medir los niveles de citocinas circulantes. La gluconeogénesis (GNG) se cuantificará midiendo la incorporación de 2H en los carbonos 2, 5 y 6 de la glucosa. Las tasas de recambio de aminoácidos se medirán usando isótopos estables de lactato y alanina y el recambio de proteínas de cuerpo entero (WBPT) se medirá usando [1-13C]leucina y [15N2]urea. El metabolismo de las grasas se evaluará midiendo el recambio de cuerpos cetónicos usando isótopos estables y cuantificando la lipogénesis usando el método de equilibrio de isotopómeros. También se medirán las enzimas clave del metabolismo de los ácidos grasos. Utilizaremos calorimetría indirecta para medir el gasto energético en reposo. Los sujetos serán reclutados de los centros de FQ de la Universidad de Texas-Southwestern y el Consorcio de FQ de South Central.

Nuestra propuesta pretende describir mejor el metabolismo único de las personas con FQ y brindar una evaluación integral de los cambios fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo de la DRFQ y la emaciación; y forman parte del objetivo a largo plazo del solicitante, que es identificar las causas subyacentes de la diabetes y el catabolismo relacionados con la FQ para poder desarrollar terapias específicas de la enfermedad. Esperamos que los estudios propuestos proporcionen información nueva e importante.