Prospektivní studie první linie antibiotické terapie raného stadia žaludečního MALT lymfomu pro výsledek léčby

Východiska: Eradikace infekce Helicobacter pylori (Hp) je dobře známá jako iniciální léčba časného stadia lymfomu typu lymfoidní tkáně asociovaného se žaludeční sliznicí (lg-MALT lymfom). Na druhé straně se obecně předpokládá, že transformovaný MALT lymfom vysokého stupně (hg-MALT lymfom) pochází z Hp-nezávislých klonů, a proto je nepravděpodobné, že bude reagovat na antibiotickou terapii. Naše předchozí prospektivní studie nejprve prokázaly, že antibiotická terapie 1. linie by mohla dosáhnout trvalé kompletní histologické remise u dvou třetin Hp-pozitivního stadia IE hg-MALT lymfomu (Chen et al., J. Clin. Oncol., 2001), ve kterém byly dlouhodobé klinické výsledky ekvivalentní výsledkům dosažitelným u lymfomu lg-MALT (Chen et al. J Natl Cancer Inst, přijato). Naše laboratorní studie navíc potvrdily, že translokace t(11;18) je spojena se ztrátou závislosti na Hp u lymfomu lg-MALT, ale zřídka se vyskytuje u nádorů vysokého stupně. Zjistili jsme také, že nukleární translokace NF-kB nebo BCL-10 (imunohistochemickým, IHC, barvením) byly užitečnými markery pro predikci Hp-závislosti raného stadia žaludečního hg- a lg-MALT lymfomu na antibiotickou terapii (Kuo et al. JCO 2004 & Yeh et al. Krev 2005). Nedávná data navíc naznačují, že genetické polymorfismy cytochromu CYP2C18/19 jsou spojeny s metabolismem omeprazolu, a tak genotyp těchto enzymů může ovlivnit účinnost antibiotik při eradikaci infekce Hp.

Cíl: Celostátní studie k prospektivnímu ověření

1. Úplná histologická a molekulární remise pro antibiotika jako terapii 1. linie u Hp pozitivního raného stádia žaludečního lg- a hg-MALT lymfomu
2. Trvanlivost kompletní histologické remise po antibiotikách
3. Užitečnost vzoru NF-kB a BCL-10 pomocí IHC barvení při prospektivní predikci Hp-závislosti žaludečního lg- a hg-MALT lymfomu
4. Frekvence t(11;18) translokace u žaludečního lg- a hg-MALT lymfomu na Tchaj-wanu.
5. Souvislost mezi genetickými polymorfismy CYP2C18/19 a eradikací infekce Hp po antibiotikách.

Materiál a metody: Vhodné jsou pacienti s nově, histologicky prokázaným lg- a hg-MALT lymfomem žaludku stadia IE / IIE-1. Stav infekce Hp před léčbou bude určen histologií, rychlým ureázovým testem a sérologií. V době registrace by pacienti měli souhlasit s poskytnutím endoskopického bioptického vzorku, včetně osmi 4mm histologických řezů pro imunohistochemickou studii NF-kB a BCL-10 a tří 10mm řezů v Eppendorfově zkumavce pro extrakci RNA a následnou RT-PCR pro stanovení translokace t(11;18), které bude provedeno v centrální laboratoři. Kromě toho se před léčbou sérologií Hp a detekcí genetického polymorfismu CYP 2C18/19 odebere také sérum (z 5 ml koagulované krve) a také mononukleární buňky periferní krve (z 3 ml heparizované krve). Hp-pozitivní pacienti dostanou 2týdenní trojitou terapii skládající se z omeprazolu, amoxicilinu a klarithromycinu (režim OAC) a po 4 týdnech podstoupí první kontrolní endoskopii ke stanovení stavu infekce Hp a odpovědi nádoru. Pacienti pak budou mít sekvenční kontrolní endoskopická vyšetření každé 3 měsíce až do kompletní histologické remise (CR) nebo progrese onemocnění; pak každých 6 měsíců u kompletních respondentů. Pacienti s hg-MALT lymfomem, kteří mají stabilní nebo progresivní onemocnění po eradikaci Hp, budou okamžitě odesláni na systémovou chemoterapii. CR byla definována jako regrese lymfoidní infiltrace na Wotherspoonovo skóre <2 na všech patologických řezech vzorků endoskopické biopsie. Bude stanovena prediktivní hodnota NF-kB, BCL-10 a t(11;18) pro kompletní histologickou remisi po eradikaci Hp.

Očekávané výsledky: Antibiotická terapie 1. linie dosáhne kompletní histologické remise u 70-80 % Hp-pozitivního stadia IE žaludečního lg-MALT lymfomu a u 50-60 % stadia IE hg-MALT lymfomu. Objektivní histologická míra CR u onemocnění ve stadiu IIE-1 může být 30–40 % u nádoru nízkého stupně a 20–30 % u nádoru vysokého stupně. Senzitivita a specificita NF-kB a BCL-10 pozitivního jaderného barvení pomocí IHC a t(11;18) při predikci nezávislosti Hp bude 80 - 90 %. Deset dvacet procent zařazených pacientů bude mít genotypy CYP2C19 m1/m1, m1/m2 nebo m2/m2 (považované za pomalé metabolizátory omeprazolu) a mohou mít vyšší míru eradikace Hp než tito rychlí metabolizátoři.