Prospektive Studie zur Erstlinien-Antibiotikatherapie bei Magen-MALT-Lymphom im Frühstadium zum Behandlungsergebnis

Hintergrund: Die Eradikation einer Helicobacter pylori (Hp)-Infektion ist allgemein anerkannt als Initialtherapie für Low-grade-Magenschleimhaut-assoziiertes lymphoides Gewebe-Lymphom im Frühstadium (lg-MALT-Lymphom). Andererseits wird allgemein davon ausgegangen, dass hochgradig transformiertes MALT-Lymphom (hg-MALT-Lymphom) von Hp-unabhängigen Klonen abstammt und daher wahrscheinlich nicht auf eine Antibiotikatherapie anspricht. Unsere früheren prospektiven Studien haben zunächst gezeigt, dass eine Erstlinien-Antibiotikatherapie eine dauerhafte vollständige histologische Remission bei zwei Dritteln des Hp-positiven IE-hg-MALT-Lymphoms im Stadium IE erreichen kann (Chen et al., J. Clin. Oncol., 2001), in denen die langfristigen klinischen Ergebnisse denen entsprachen, die beim lg-MALT-Lymphom erreichbar waren (Chen et al. J Natl Cancer Inst, angenommen). Darüber hinaus haben unsere Laborstudien bestätigt, dass die t(11;18)-Translokation mit dem Verlust der Hp-Abhängigkeit beim lg-MALT-Lymphom verbunden ist, aber selten bei hochgradigen Tumoren gefunden wird. Wir fanden auch heraus, dass die nukleäre Translokation von NF-kB oder BCL-10 (durch Immunhistochemie, IHC, Färbung) nützliche Marker waren, um die Hp-Abhängigkeit von sowohl Magen-hg- als auch lg-MALT-Lymphomen im Frühstadium von einer Antibiotikatherapie vorherzusagen (Kuo et Al. JCO 2004 & Yeh et al. Blut 2005). Darüber hinaus deuten neuere Daten darauf hin, dass genetische Cytochrom-CYP2C18/19-Polymorphismen mit dem Metabolismus von Omeprazol in Verbindung stehen, und daher könnte der Genotyp solcher Enzyme die Wirksamkeit von Antibiotika zur Eradikation einer Hp-Infektion beeinflussen.

Ziele: Eine bundesweite Studie zur prospektiven Validierung

1. Die vollständige histologische und molekulare Remissionsrate für Antibiotika als Erstlinientherapie bei Hp-positivem Magen-lg- und hg-MALT-Lymphom im Frühstadium
2. Die Dauerhaftigkeit einer vollständigen histologischen Remission nach Antibiotika
3. Die Nützlichkeit des Musters von NF-kB und BCL-10 durch IHC-Färbung bei der prospektiven Vorhersage der Hp-Abhängigkeit von gastrischen lg- und hg-MALT-Lymphomen
4. Die Häufigkeit der t(11;18)-Translokation bei gastrischen lg- und hg-MALT-Lymphomen in Taiwan.
5. Der Zusammenhang zwischen den genetischen Polymorphismen CYP2C18/19 und der Eradikation der Hp-Infektion nach Antibiotika.

Materialien und Methoden: Patienten mit neu aufgetretenem, histologisch nachgewiesenem gastrischem lg- und hg-MALT-Lymphom im Stadium IE/IIE-1 sind teilnahmeberechtigt. Der Hp-Infektionsstatus vor der Behandlung wird durch Histologie, Urease-Schnelltest und Serologie bestimmt. Zum Zeitpunkt der Registrierung sollten die Patienten zustimmen, endoskopische Biopsieproben bereitzustellen, darunter acht histologische 4-mm-Schnitte für die immunhistochemische Untersuchung von NF-kB und BCL-10 und drei 10-mm-Schnitte in Eppendorf-Röhrchen für die RNA-Extraktion und anschließende RT-PCR für die t(11;18)-Translokationsbestimmung, die im Zentrallabor durchgeführt wird. Darüber hinaus werden Serum (aus 5 ml geronnenem Blut) sowie periphere mononukleäre Blutzellen (aus 3 ml heparisiertem Blut) vor der Behandlung für die Hp-Serologie bzw. den genetischen Polymorphismusnachweis von CYP 2C18/19 entnommen. Hp-positive Patienten erhalten eine 2-wöchige Dreifachtherapie, bestehend aus Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin (OAC-Schema), und haben 4 Wochen später eine erste Nachsorge-Endoskopie, um den Status der Hp-Infektion und das Ansprechen des Tumors zu bestimmen. Die Patienten werden dann alle 3 Monate bis zur vollständigen histologischen Remission (CR) oder Krankheitsprogression sequentiellen endoskopischen Nachsorgeuntersuchungen unterzogen; dann alle 6 Monate für vollständige Responder. Patienten mit hg-MALT-Lymphom, die nach der Hp-Eradikation eine stabile oder fortschreitende Erkrankung haben, werden sofort zur systemischen Chemotherapie überwiesen. CR wurde als Regression der lymphoiden Infiltration auf Wotherspoon's Score < 2 auf allen pathologischen Schnitten von endoskopischen Biopsieproben definiert. Der prädiktive Wert von NF-kB, BCL-10 und t(11;18) für eine vollständige histologische Remission nach Hp-Eradikation wird bestimmt.

Erwartete Ergebnisse: Die Antibiotikatherapie der ersten Wahl wird bei 70-80 % der Hp-positiven Magen-Ig-MALT-Lymphome im Stadium IE und bei 50-60 % der hg-MALT-Lymphome im Stadium IE eine vollständige histologische Remission erreichen. Die objektive histologische CR-Rate im Stadium IIE-1 der Erkrankung kann 30–40 % für Low-grade-Tumoren und 20–30 % für High-grade-Tumoren betragen. Die Sensitivität und Spezifität der NF-kB- und BCL-10-positiven Kernfärbung durch IHC und von t(11;18) bei der Vorhersage der Hp-Unabhängigkeit beträgt jeweils 80–90 %. Zehn bis zwanzig Prozent der aufgenommenen Patienten haben CYP2C19 m1/m1-, m1/m2- oder m2/m2-Genotypen (die als langsamer Metabolisierer von Omeprazol angesehen werden) und sie könnten eine höhere Hp-Eradikationsrate aufweisen als diese schnellen Metabolisierer.