Estudo Prospectivo da Terapia Antibiótica de Primeira Linha para Linfoma MALT Gástrico em Estágio Inicial para o Resultado do Tratamento

Antecedentes: A erradicação da infecção por Helicobacter pylori (Hp) é bem reconhecida como a terapia inicial para o linfoma do tipo tecido linfóide associado à mucosa gástrica de baixo grau em estágio inicial (linfoma lg-MALT). Por outro lado, considera-se geralmente que o linfoma MALT transformado de alto grau (linfoma hg-MALT) surge de clones independentes de Hp e, portanto, é improvável que responda à terapia antibiótica. Nossos estudos prospectivos anteriores demonstraram em primeiro lugar que a terapia antibiótica de 1ª linha poderia alcançar remissão histológica completa durável em dois terços do estágio Hp positivo IE hg-MALT linfoma (Chen et al., J. Clin. Oncol., 2001), em que os resultados clínicos a longo prazo foram equivalentes aos alcançáveis ​​no linfoma lg-MALT (Chen et al. J Natl Cancer Inst, aceito). Além disso, nossos estudos laboratoriais confirmaram que a translocação t(11;18) está associada à perda de dependência de Hp no linfoma lg-MALT, mas raramente encontrada em tumores de alto grau. Também descobrimos que a translocação nuclear de NF-kB ou BCL-10 (por imuno-histoquímica, IHC, coloração) foram marcadores úteis para prever a dependência de Hp do linfoma gástrico hg- e lg-MALT em estágio inicial à terapia antibiótica (Kuo et al. JCO 2004 & Yeh et al. Sangue 2005). Além disso, dados recentes sugerem que os polimorfismos genéticos do citocromo CYP2C18/19 estão associados ao metabolismo do omeprazol e, portanto, o genótipo dessas enzimas pode afetar a eficácia dos antibióticos na erradicação da infecção pelo Hp.

Objetivos: Um estudo nacional para validar prospectivamente

1. A taxa de remissão histológica e molecular completa para antibióticos como terapia de 1ª linha para linfoma gástrico Hp-positivo em estágio inicial lg- e hg-MALT
2. A durabilidade da remissão histológica completa após antibióticos
3. A utilidade do padrão de NF-kB e BCL-10 por coloração IHC em prever prospectivamente a dependência de Hp do linfoma gástrico lg- e hg-MALT
4. A frequência da translocação t(11;18) no linfoma gástrico lg- e hg-MALT em Taiwan.
5. A associação entre os polimorfismos genéticos CYP2C18/19 e a erradicação da infecção pelo Hp após antibióticos.

Materiais e Métodos: Pacientes com linfoma gástrico IE/IIE-1 recém-comprovado histologicamente são elegíveis. O estado de infecção por Hp pré-tratamento será determinado por histologia, teste rápido da urease e sorologia. No momento do registro, os pacientes devem concordar em fornecer amostras de biópsia endoscópica, incluindo oito cortes histológicos de 4 mm para estudo imuno-histoquímico de NF-kB e BCL-10 e três cortes de 10 mm em tubo eppendorf para extração de RNA e subsequente RT-PCR para determinação da translocação t(11;18), que será realizada no laboratório central. Além disso, soro (de 5 mL de sangue coagulado) e células mononucleares do sangue periférico (de 3 mL de sangue heparizado) também serão coletados antes do tratamento para sorologia Hp e detecção de polimorfismo genético CYP 2C18/19, respectivamente. Os pacientes Hp-positivos receberão 2 semanas de terapia tripla, consistindo em omeprazol, amoxicilina e claritromicina (regime OAC), e terão a primeira endoscopia de acompanhamento 4 semanas depois para determinar o status da infecção pelo Hp e a resposta do tumor. Os pacientes terão então exames endoscópicos sequenciais de acompanhamento a cada 3 meses até a remissão histológica completa (CR) ou progressão da doença; depois, a cada 6 meses para respondedores completos. Pacientes com linfoma hg-MALT que apresentam doença estável ou progressiva após a erradicação do Hp serão encaminhados imediatamente para quimioterapia sistêmica. CR foi definida como regressão da infiltração linfóide para pontuação de Wotherspoon <2 em todas as seções patológicas de amostras de biópsia endoscópica. Será determinado o valor preditivo de NF-kB, BCL-10 e t(11;18) para remissão histológica completa após a erradicação do Hp.

Resultados Esperados: A terapia antibiótica de 1ª linha atingirá a remissão histológica completa em 70-80% do linfoma IE Ig-MALT gástrico estágio Hp-positivo e em 50-60% do linfoma IE hg-MALT estágio. A taxa de CR histológica objetiva na doença em estágio IIE-1 pode ser de 30 a 40% para tumores de baixo grau e de 20 a 30% para tumores de alto grau. A sensibilidade e especificidade da coloração nuclear positiva de NF-kB e BCL-10 por IHC e de t(11;18) na previsão da independência de Hp será de 80 - 90%. Dez a vinte por cento dos pacientes inscritos terão genótipos CYP2C19 m1/m1, m1/m2 ou m2/m2 (considerados metabolizadores fracos de omeprazol) e podem ter taxa de erradicação de Hp mais alta do que aqueles metabolizadores extensos.