Prospektywne badanie antybiotykoterapii pierwszego rzutu we wczesnym stadium chłoniaka MALT żołądka w celu oceny wyników leczenia

Wstęp: Eradykacja zakażenia Helicobacter pylori (Hp) jest dobrze uznana jako terapia wstępna we wczesnym stadium chłoniaka związanego z błoną śluzową żołądka o niskim stopniu złośliwości (chłoniak Ig-MALT). Z drugiej strony uważa się, że chłoniak MALT o wysokim stopniu złośliwości (chłoniak hg-MALT) pochodzi z klonów niezależnych od Hp, a zatem jest mało prawdopodobne, aby reagował na antybiotykoterapię. Nasze poprzednie badania prospektywne po pierwsze wykazały, że antybiotykoterapia pierwszego rzutu może osiągnąć trwałą całkowitą remisję histologiczną w dwóch trzecich chłoniaka IE hg-MALT w stadium Hp-dodatnim (Chen i in., J. Clin. Oncol., 2001), w którym długoterminowe wyniki kliniczne były równoważne z tymi osiągalnymi w chłoniaku Ig-MALT (Chen i in. J Natl Cancer Inst, zaakceptowane). Ponadto nasze badania laboratoryjne potwierdziły, że translokacja t (11; 18) jest związana z utratą zależności od Hp w chłoniaku Ig-MALT, ale rzadko występuje w guzach o wysokim stopniu złośliwości. Stwierdziliśmy również, że translokacja jądrowa NF-kB lub BCL-10 (poprzez barwienie immunohistochemiczne, IHC) była użytecznymi markerami do przewidywania zależności Hp zarówno we wczesnym stadium chłoniaka żołądka hg-, jak i lg-MALT od antybiotykoterapii (Kuo i in. glin. JCO 2004 & Yeh i in. Krew 2005). Ponadto ostatnie dane sugerują, że polimorfizmy genetyczne cytochromu CYP2C18/19 są związane z metabolizmem omeprazolu, a zatem genotyp takich enzymów może wpływać na skuteczność antybiotyków w zwalczaniu zakażenia Hp.

Cele: Ogólnokrajowe badanie w celu prospektywnej walidacji

1. Odsetek całkowitych remisji histologicznych i molekularnych po antybiotykoterapii jako terapii pierwszego rzutu w Hp-dodatnim chłoniaku żołądka Ig- i hg-MALT we wczesnym stadium
2. Trwałość całkowitej remisji histologicznej po antybiotykoterapii
3. Przydatność wzoru NF-kB i BCL-10 przez barwienie IHC w prospektywnym przewidywaniu zależności Hp chłoniaka Ig- i hg-MALT żołądka
4. Częstość translokacji t(11;18) w chłoniakach żołądkowych lg- i hg-MALT na Tajwanie.
5. Związek między polimorfizmami genetycznymi CYP2C18/19 a eradykacją zakażenia Hp po antybiotykoterapii.

Materiały i metody: Do badania kwalifikują się pacjenci z nowo potwierdzonym histologicznie stadium IE/IIE-1 chłoniaka żołądka Ig- i hg-MALT. Stan zakażenia Hp przed leczeniem zostanie określony za pomocą histologii, szybkiego testu ureazy i serologii. W momencie rejestracji pacjenci powinni wyrazić zgodę na dostarczenie materiału do biopsji endoskopowej, w tym ośmiu 4-milimetrowych skrawków histologicznych do badań immunohistochemicznych NF-kB i BCL-10 oraz trzech 10-milimetrowych skrawków w probówce Eppendorfa do ekstrakcji RNA i późniejszej reakcji RT-PCR na oznaczanie translokacji t(11;18), które będzie wykonywane w laboratorium centralnym. Ponadto surowica (z 5 ml skrzepniętej krwi) oraz komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (z 3 ml heparyzowanej krwi) zostaną również pobrane przed leczeniem odpowiednio do serologii Hp i wykrywania polimorfizmu genetycznego CYP 2C18/19. Pacjenci Hp-dodatni otrzymają 2-tygodniową potrójną terapię, składającą się z omeprazolu, amoksycyliny i klarytromycyny (schemat OAC), a 4 tygodnie później zostaną poddani pierwszej kontrolnej endoskopii w celu określenia stanu zakażenia Hp i odpowiedzi guza. Pacjenci będą następnie poddawani kolejnym kontrolnym badaniom endoskopowym co 3 miesiące, aż do całkowitej remisji histologicznej (CR) lub progresji choroby; następnie co 6 miesięcy dla pacjentów z pełną odpowiedzią. Pacjenci z chłoniakiem hg-MALT, u których choroba jest stabilna lub postępująca po eradykacji Hp, będą natychmiast kierowani na chemioterapię systemową. CR zdefiniowano jako regresję nacieku limfatycznego do wyniku Wotherspoona <2 na wszystkich patologicznych skrawkach biopsji endoskopowych. Określona zostanie wartość predykcyjna NF-kB, BCL-10 i t(11;18) dla całkowitej remisji histologicznej po eradykacji Hp.

Oczekiwane wyniki: Antybiotykoterapia I rzutu pozwala uzyskać całkowitą remisję histologiczną w 70-80% chłoniaków IE żołądka IG-MALT w stadium Hp-dodatnim oraz w 50-60% chłoniaków IE hg-MALT w stadium IE. Obiektywny histologiczny wskaźnik CR w stadium IIE-1 może wynosić 30-40% dla guzów o niskim stopniu złośliwości i 20-30% dla guzów o wysokim stopniu złośliwości. Czułość i swoistość NF-kB i BCL-10 dodatniego barwienia jądrowego metodą IHC i t(11;18) w przewidywaniu niezależności Hp wyniesie zarówno 80 - 90%. Dziesięć-dwadzieścia procent włączonych pacjentów będzie miało genotypy CYP2C19 m1/m1, m1/m2 lub m2/m2 (uważani za słabo metabolizujących omeprazol) i mogą oni mieć wyższy wskaźnik eradykacji Hper niż osoby intensywnie metabolizujące.