Studio prospettico della terapia antibiotica di prima linea per il linfoma MALT gastrico in fase iniziale per l'esito del trattamento

Sfondo: L'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori (Hp) è ben riconosciuta come la terapia iniziale per il linfoma di tipo tissutale linfoide associato alla mucosa gastrica di basso grado in fase iniziale (linfoma lg-MALT). D'altra parte, si ritiene generalmente che il linfoma MALT trasformato ad alto grado (linfoma hg-MALT) derivi da cloni Hp-indipendenti e quindi difficilmente risponda alla terapia antibiotica. I nostri precedenti studi prospettici hanno in primo luogo dimostrato che la terapia antibiotica di prima linea potrebbe ottenere una remissione istologica completa e duratura in due terzi dei linfomi Hp-positivi in ​​stadio IE hg-MALT (Chen et al., J. Clin. Oncol., 2001), in cui i risultati clinici a lungo termine erano equivalenti a quelli ottenibili nel linfoma lg-MALT (Chen et al. J Natl Cancer Inst, accettato). Inoltre, i nostri studi di laboratorio hanno confermato che la traslocazione t(11;18) è associata alla perdita di dipendenza da Hp nel linfoma lg-MALT, ma raramente si trova nei tumori di alto grado. Abbiamo anche scoperto che la traslocazione nucleare di NF-kB o BCL-10 (mediante immunoistochimica, IHC, colorazione) erano marcatori utili per prevedere la dipendenza da Hp sia del linfoma gastrico hg- che lg-MALT allo stadio iniziale alla terapia antibiotica (Kuo et al. JCO 2004 e Yeh et al. Sangue 2005). Inoltre, dati recenti suggeriscono che i polimorfismi genetici del citocromo CYP2C18/19 sono associati al metabolismo dell'omeprazolo, e quindi il genotipo di tali enzimi potrebbe influenzare l'efficacia degli antibiotici per l'eradicazione dell'infezione da Hp.

Obiettivi: uno studio nazionale per convalidare in modo prospettico

1. Il tasso di remissione istologica e molecolare completa per gli antibiotici come terapia di prima linea per il linfoma gastrico lg- e hg-MALT Hp-positivo allo stadio iniziale
2. La durata della completa remissione istologica dopo antibiotici
3. L'utilità del pattern di NF-kB e BCL-10 mediante colorazione IHC nella previsione prospettica della dipendenza da Hp del linfoma gastrico lg- e hg-MALT
4. La frequenza della traslocazione t(11;18) nel linfoma gastrico lg- e hg-MALT a Taiwan.
5. L'associazione tra i polimorfismi genetici CYP2C18/19 e l'eradicazione dell'infezione da Hp dopo antibiotici.

Materiali e Metodi: Sono ammissibili i pazienti con linfoma gastrico lg- e hg-MALT di recente, istologicamente provato IE/IIE-1. Lo stato di infezione da Hp pre-trattamento sarà determinato mediante istologia, test rapido dell'ureasi e sierologia. Al momento della registrazione, i pazienti devono accettare di fornire campioni bioptici endoscopici, incluse otto sezioni istologiche da 4 mm per lo studio immunoistochimico di NF-kB e BCL-10 e tre sezioni da 10 mm in tubo eppendorf per l'estrazione dell'RNA e la successiva RT-PCR per la determinazione della traslocazione t(11;18), che sarà eseguita presso il laboratorio centrale. Inoltre, il siero (da 5 mL di sangue coagulato) e le cellule mononucleate del sangue periferico (da 3 mL di sangue eparizzato) saranno raccolti anche prima del trattamento per la sierologia Hp e per il rilevamento del polimorfismo genetico CYP 2C18/19, rispettivamente. I pazienti Hp-positivi riceveranno 2 settimane di terapia tripla, composta da omeprazolo, amoxicillina e claritromicina (regime OAC), e avranno la prima endoscopia di follow-up 4 settimane dopo per determinare lo stato dell'infezione da Hp e la risposta del tumore. I pazienti verranno quindi sottoposti a esami endoscopici di follow-up sequenziali ogni 3 mesi fino alla completa remissione istologica (CR) o alla progressione della malattia; poi ogni 6 mesi per i rispondenti completi. I pazienti con linfoma hg-MALT che hanno una malattia stabile o progressiva dopo l'eradicazione di Hp faranno immediatamente riferimento alla chemioterapia sistemica. La CR è stata definita come regressione dell'infiltrazione linfoide al punteggio di Wotherspoon <2 su tutte le sezioni patologiche dei campioni bioptici endoscopici. Verrà determinato il valore predittivo di NF-kB, BCL-10 e t(11;18) per la completa remissione istologica dopo l'eradicazione di Hp.

Risultati attesi: la terapia antibiotica di prima linea consentirà di ottenere una remissione istologica completa nel 70-80% dei linfomi gastrici lg-MALT in stadio IE Hp-positivi e nel 50-60% dei linfomi in stadio IE hg-MALT. Il tasso di CR istologico oggettivo nella malattia in stadio IIE-1 può essere del 30-40% per i tumori di basso grado e del 20-30% per quelli di alto grado. La sensibilità e la specificità della colorazione nucleare positiva per NF-kB e BCL-10 mediante IHC e di t(11;18) nel predire l'Hp-indipendenza saranno entrambe dell'80-90%. Il 10-20% dei pazienti arruolati avrà genotipi CYP2C19 m1/m1, m1/m2 o m2/m2 (considerati come metabolizzatori lenti dell'omeprazolo) e potrebbero avere un tasso di eradicazione dell'Hp più elevato rispetto a quei metabolizzatori estesi.