Tulevaisuuden tutkimus ensilinjan antibioottihoidosta varhaisen vaiheen mahalaukun MALT-lymfooman hoitotuloksen saavuttamiseksi

Tausta: Helicobacter pylori (Hp) -infektion hävittäminen tunnetaan hyvin alkuvaiheen matala-asteisen mahalaukun limakalvoon liittyvän lymfoidikudostyyppisen lymfooman (lg-MALT-lymfooman) alkuhoitona. Toisaalta korkealaatuisen transformoidun MALT-lymfooman (hg-MALT-lymfooman) katsotaan yleensä johtuvan Hp-riippumattomista klooneista ja siten sen ei todennäköisesti reagoi antibioottihoitoon. Aiemmat prospektiiviset tutkimuksemme ovat ensinnäkin osoittaneet, että 1. linjan antibioottihoidolla voidaan saavuttaa kestävä täydellinen histologinen remissio kahdessa kolmasosassa Hp-positiivisen vaiheen IE hg-MALT-lymfoomasta (Chen et ai., J. Clin. Oncol., 2001), jossa pitkän aikavälin kliiniset tulokset vastasivat lg-MALT-lymfoomassa saavutettavia (Chen et al. J Natl Cancer Inst, hyväksytty). Lisäksi laboratoriotutkimuksemme ovat vahvistaneet, että t(11;18)-translokaatio liittyy Hp-riippuvuuden menettämiseen lg-MALT-lymfoomassa, mutta sitä esiintyy harvoin korkea-asteisissa kasvaimissa. Havaitsimme myös, että NF-kB:n tai BCL-10:n nukleaarinen translokaatio (immunohistokemiallisella, IHC:llä, värjäyksellä) olivat hyödyllisiä markkereita ennustamaan sekä varhaisen vaiheen mahalaukun hg- että lg-MALT-lymfooman Hp-riippuvuutta antibioottihoidosta (Kuo et al. JCO 2004 & Yeh et ai. Blood 2005). Lisäksi viimeaikaiset tiedot viittaavat sytokromin CYP2C18/19:n geneettisiin polymorfismiin liittyvän omepratsolin metaboliaan, ja siten tällaisten entsyymien genotyyppi saattaa vaikuttaa antibioottien tehokkuuteen Hp-infektion hävittämisessä.

Tavoitteet: Valtakunnallinen tutkimus prospektiivisen validoinnin varmistamiseksi

1. Antibioottien täydellinen histologinen ja molekulaarinen remissio 1. linjan hoitona Hp-positiivisen varhaisen vaiheen mahalaukun lg- ja hg-MALT-lymfooman hoitoon
2. Täydellisen histologisen remission kesto antibioottien jälkeen
3. NF-kB- ja BCL-10-mallin hyödyllisyys IHC-värjäyksellä ennakoitaessa mahalaukun lg- ja hg-MALT-lymfooman Hp-riippuvuutta
4. t(11;18)-translokaatioiden esiintymistiheys mahalaukun lg- ja hg-MALT-lymfoomassa Taiwanissa.
5. CYP2C18/19 geneettisten polymorfismien ja Hp-infektion hävittämisen välinen yhteys antibioottien jälkeen.

Materiaalit ja menetelmät: Potilaat, joilla on vasta, histologisesti todistettu vaiheen IE/IIE-1 mahalaukun lg- ja hg-MALT-lymfooma, ovat kelvollisia. Hoitoa edeltävä Hp-infektion tila määritetään histologian, pikaureaasitestin ja serologian perusteella. Rekisteröityessään potilaiden tulee suostua toimittamaan endoskooppinen biopsianäyte, mukaan lukien kahdeksan 4 mm:n histologista leikettä NF-kB:n ja BCL-10:n immunohistokemiallista tutkimusta varten ja kolme 10 mm:n leikettä eppendorf-putkessa RNA:n uuttamista ja myöhempää RT-PCR:ää varten. t(11;18)-translokaatiomääritykseen, joka suoritetaan keskuslaboratoriossa. Lisäksi seerumi (5 ml:sta koaguloitunutta verta) sekä perifeerisen veren mononukleaarisolut (3 ml:sta heparisoitua verta) kerätään myös ennen hoitoa Hp-serologian ja CYP 2C18/19 geneettisen polymorfismin havaitsemiseksi, vastaavasti. Hp-positiiviset potilaat saavat 2 viikon kolmoishoitoa, joka koostuu omepratsolista, amoksisilliinista ja klaritromysiinistä (OAC-ohjelma), ja he saavat ensimmäisen seurantaendoskopian 4 viikkoa myöhemmin Hp-infektion ja kasvainvasteen tilan määrittämiseksi. Tämän jälkeen potilaille tehdään peräkkäiset endoskooppiset seurantatutkimukset 3 kuukauden välein, kunnes täydellinen histologinen remissio (CR) tai sairaus etenee; sitten 6 kuukauden välein täydellisille vastaajille. Potilaat, joilla on hg-MALT-lymfooma ja joilla on vakaa tai etenevä sairaus Hp:n hävittämisen jälkeen, ohjaavat välittömästi systeemiseen kemoterapiaan. CR määriteltiin lymfaattisen infiltraation regressioksi Wotherspoonin arvoon <2 kaikissa endoskooppisten biopsianäytteiden patologisissa osissa. NF-kB:n, BCL-10:n ja t(11;18):n ennustearvo täydelliselle histologiselle remissiolle HP:n hävittämisen jälkeen määritetään.

Odotetut tulokset: Ensimmäisen linjan antibioottihoidolla saavutetaan täydellinen histologinen remissio 70-80 %:ssa Hp-positiivisen vaiheen IE mahalaukun lg-MALT-lymfoomasta ja 50-60 %:ssa IE-vaiheen hg-MALT-lymfoomasta. Objektiivinen histologinen CR-aste IIE-1-vaiheen taudissa voi olla 30-40 % matala-asteisille kasvaimille ja 20-30 % korkea-asteisille kasvaimille. IHC:n NF-kB- ja BCL-10-positiivisen tumavärjäyksen herkkyys ja spesifisyys sekä t(11;18):n herkkyys ja spesifisyys Hp-riippumattomuuden ennustamisessa ovat molemmat 80 - 90 %. Kymmenellä-kahdellakymmenellä prosentilla tutkimuspotilaista on CYP2C19 m1/m1, m1/m2 tai m2/m2 genotyypit (jota pidetään omepratsolin heikosti metaboloijana), ja heillä saattaa olla korkeampi Hp:n hävitysnopeus kuin noilla nopeilla metaboloijilla.