Zkouška léčby dehydroepiandrosteronem (DHEA) pro in vitro fertilizaci (IVF)

Konkrétní cíle:

Schopnost žen reagovat na léky vyvolávající ovulaci, nazývané také ovariální rezerva, klesá s věkem. (Navot, Bergh a kol. 1991; Scott, Leonardi a kol. 1993; Toner and Flood 1993; Scott a Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Při pokusu o oplodnění in vitro (IVF) produkují starší ženy málo oocytů (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) a poskytují jen málo normálních embryí, i když jsou vystaveni maximální stimulaci gonadotropiny.(Orvieto, Bar-Hava a kol. 2004) Výsledkem je, že reprodukční úspěšnost žen starších 40 let je výrazně snížena ve srovnání s mladšími ženami. Starší vaječníky mají málo antrálních folikulů, vysokou míru folikulární degenerace (atrézie) (Faddy 2000) a zvýšenou „odolnost“ vůči indukci ovulace. (Filicori 1999; Chuang, Chen a kol. 2003; Kupešic, Kurjak a kol. 2003) Oddálení nástupu atrézie by mohlo zachránit folikuly pro pozdější ovulaci.

Naším dlouhodobým cílem je objasnit roli DHEA na folikulární dynamice v lidských vaječnících a lépe porozumět interakci suplementace DHEA s jinými způsoby léčby indukce ovulace, zejména u žen ve vyšším reprodukčním věku.

Specifickou hypotézou navrhovaného výzkumu je, že DHEA je regulátorem folikulární dynamiky působícím v časném pre-gonadotropin dependentním stádiu počátečního náboru a růstu primordiálních folikulů. Tato hypotéza je založena na následujících pozorováních. Za prvé, ve fyziologických dávkách DHEA zvyšuje sérové ​​hladiny inzulínu podobného růstového faktoru (IGF-1). (Casson, Santoro et al. 1998) DHEA je produkován ovariální thekou (Burger 2002) je spojena zvýšená koncentrace folikulárního DHEA se zvýšenou aktivitou aromatázy (Franks, Mason et al. 2000) a DHEA je prohormon, který se v periferních tkáních přeměňuje na estrogeny. (Haning, Hackett a kol. 1993) Za druhé, potkani vystavení DHEA simulují syndrom polycystických vaječníků (PCO) (Roy, Mahesh a kol. 1962) a mají vyšší procento meioticky aktivních oocytů a méně známek atrézie. (Anderson, Lee a kol. 1997) Ženy chronicky vystavené na androgeny se mohou vyvinout vaječníky podobné PCO. (Amirikia, Savoy-Moore a kol. 1986) Ženy s anovulačním PCO mají méně známek atrézie folikulů (Franks, Mason a kol. 2000) Za třetí, Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) zjistili malé zvýšení počtu folikulů a E2 odpověď na indukci ovulace po dvou měsících podávání DHEA (80 mg/den) pěti ženám, s prokázanou rezistencí vaječníků k stimulace.

Předběžné údaje Barad a Gleicher oznámili pacientku s anamnézou vážně snížené ovariální rezervy, která dramaticky zvýšila produkci oocytů během devíti cyklů léčby při užívání DHEA a indukci ovulace. (Barad a Gleicher 2005) K dramatickému zvýšení produkce oocytů pozorovanému u této pacientky došlo až po čtyřech měsících léčby DHEA (75 mg/den). Toto trvání léčby je v souladu s intervalem požadovaným pro normální zahájení náboru a růstu folikulů (Gougeon 1986) a zvyšuje možnost, že Casson et al. neléčili své subjekty dostatečně dlouho, aby dosáhli maximálního účinku. Po naší kazuistice následovala případová kontrolní studie, která ukázala zvýšenou produkci oocytů a zlepšenou kvalitu embryí u 25 pacientek léčených DHEA, jejichž cyklus před léčbou fungoval jako kontrola. (Barad a Gleicher 2005)

Nedávno jsme ukázali, že pacientky léčené DHEA s významně sníženou ovariální rezervou mají vyšší míru otěhotnění ve srovnání s kontrolami. (Barad, Brill a kol. 2006)

Na základě těchto pozorování je experimentální zaměření tohoto projektu na interakci adjuvantní léčby DHEA s léčbou gonadotropiny během indukce ovulace. Konkrétní cíle jsou navrženy tak, aby poskytovaly komplexní posouzení tohoto účinku.

1. Léčba DHEA zvýší míru těhotenství u žen ve věku 40 až 45 let.
2. Léčba DHEA zvýší počet antrálních folikulů.
3. DHEA povede ke zvýšeným hladinám antimullerovských (AMH) hormonů.
4. Léčba DHEA zvýší střední a maximální folikulární fázi estradiolu.
5. Léčba DHEA zvýší počet oocytů získaných v cyklech IVF ve srovnání s placebem.

Výzkumný plán:

Placebem kontrolovaná randomizovaná studie 2 měsíce předléčby DHEA před indukcí ovulace pro IVF-ET.

Hypotéza 1:

Dva měsíce předléčby DHEA zlepší šanci na otěhotnění a povede k vyšším výtěžkům oocytů a embryí ve srovnání s kontrolními pacientkami léčenými placebem.

Hypotéza 2:

Embrya produkovaná po 2 měsících předběžného ošetření buď samotným DHEA NEBO DHEA plus doplňkovým FSH 150 jednotek denně povedou k embryím s lepší morfologií

Hypotéza 3a-c:

Dva měsíce předléčby DHEA budou mít za následek: a) zvýšení počtu antrálních folikulů, zvýšení AMH, b) zvýšení průměrného a maximálního estradiolu a c) zvýšenou produkci oocytů

Náborový plán:

• Noví pacienti se hlásí k léčbě.
• Možná tisková, časopisecká nebo rozhlasová reklama

Reference:

Amirikia, H., R. T. Savoy-Moore a kol. (1986). "Účinky dlouhodobé léčby androgeny na vaječník." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G. Y. Lee a kol. (1997). "Stav polycystických vaječníků v modelu potkanů ​​léčených dehydroepiandrosteronem: hyperandrogenismus a obnovení meiózy jsou hlavní počáteční události spojené s cystogenezí antrálních folikulů." Anat Rec 249 (1): 44-53.

ASRM (2002). "Stárnutí a neplodnost u žen: stanovisko výboru." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, a kol. (2006). "Dehydroepiandrosteron (DHEA) zvyšuje míru těhotenství u žen se sníženou ovariální rezervou:

Případově řízená studie." Odesláno k publikaci. Barad, D. a N. Gleicherovi (2005). "Účinek dehydroepiandrosteronu (DHEA) na výtěžky oocytů a embryí, stupeň embrya a počet buněk v IVF." Lidská reprodukce v tisku.

Barad, D. a N. Gleicherovi (2005). "Zvýšená produkce oocytů po léčbě dehydroepiandrosteronem." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Produkce androgenů u žen." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P. R., M. S. Lindsay a kol. (2000). "Suplementace dehydroepiandrosteronem zesiluje ovariální stimulaci u špatně reagující: série případů." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P. R., N. Santoro, a kol. (1998). "Postmenopauzální podávání dehydroepiandrosteronu zvyšuje volný růstový faktor I podobný inzulínu a snižuje lipoprotein s vysokou hustotou: šestiměsíční zkouška." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C. C., C. D. Chen, a kol. (2003). "Věk je lepším prediktorem těhotenského potenciálu než hladiny bazálního folikuly stimulujícího hormonu u žen podstupujících oplodnění in vitro." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, M. J. (2000). "Dynamika folikulů během stárnutí vaječníků." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Role luteinizačního hormonu ve folikulogenezi a indukci ovulace." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason a kol. (2000). "Folikulární dynamika u syndromu polycystických vaječníků." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dynamika růstu folikulů u člověka: model z předběžných výsledků." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R. V., Jr., R. J. Hackett, a kol. (1993). "Plazma dehydroepiandrosteron sulfát slouží jako prehormon pro 48 % testosteronu ve folikulární tekutině během léčby menotropiny." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Trojrozměrná ultrasonografická měření vaječníků a výsledek oplodnění in vitro souvisí s věkem." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh a kol. (1991). "Špatná kvalita oocytů spíše než selhání implantace jako příčina poklesu ženské plodnosti souvisejícího s věkem." Lancet 337(8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava a kol. (2004). "Výsledky cyklů oplodnění in vitro u žen ve věku 43-45 let." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, a kol. (1962). "Účinek dehydroepiandrosteronu a D4-androstendionu na reprodukční orgány potkaních samic: Produkce cystických změn ve vaječníku." Nature 196: 42-43.

Scott, R. T., Jr. (1996). "Vyhodnocení a léčba pacientů s nízkou odezvou." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R. T., Jr. a G. E. Hofmann (1995). "Prognostické hodnocení ovariální rezervy." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R. T., M. R. Leonardi a kol. (1993). "Prospektivní hodnocení screeningu clomifen citrátového provokačního testu obecné populace neplodnosti." Obstet Gynecol 82(4 Pt 1): 539-44.

Toner, J. P. a J. T. Flood (1993). "Plodnost po 40 letech." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.