Een proef met dehydroepiandrosteron (DHEA) behandeling voor in vitro fertilisatie (IVF)

Specifieke doelstellingen:

Het vermogen van vrouwen om te reageren op ovulatie-inducerende medicijnen, ook wel ovariële reserve genoemd, neemt af met de leeftijd. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott en Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Bij pogingen tot in-vitrofertilisatie (IVF) produceren oudere vrouwen weinig oöcyten (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) en leveren weinig normale embryo's op, zelfs wanneer ze worden blootgesteld aan maximale gonadotropinestimulatie. (Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Als gevolg hiervan is het reproductieve succes van vrouwen ouder dan 40 jaar aanzienlijk verminderd in vergelijking met jongere vrouwen. Oudere eierstokken hebben weinig antrale follikels, hoge percentages van folliculaire degeneratie (atresie) (Faddy 2000) en verhoogde "weerstand" tegen ovulatie-inductie. (Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Een vertraging in het begin van atresie kan follikels redden voor latere ovulatie.

Ons langetermijndoel is om de rol van DHEA op de folliculaire dynamiek in de menselijke eierstok op te helderen en om de interactie van DHEA-suppletie met andere behandelingen voor ovulatie-inductie beter te begrijpen, vooral bij oudere vrouwen in de reproductieve leeftijd.

De specifieke hypothese achter het voorgestelde onderzoek is dat DHEA een regulator is van de folliculaire dynamiek die werkt in het vroege pre-gonadotropine-afhankelijke stadium van de initiële primordiale rekrutering en groei van follikels. Die hypothese is gebaseerd op de volgende observaties. Ten eerste verhoogt DHEA bij fysiologische doses de serumspiegels van de insuline-achtige groeifactor (IGF-l). met verhoogde aromatase-activiteit (Franks, Mason et al. 2000) en DHEA is een prohormoon dat in perifere weefsels wordt omgezet in oestrogenen. (Haning, Hacket et al. 1993) Ten tweede simuleren aan DHEA blootgestelde ratten polycysteus ovariumsyndroom (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) en hebben een hoger percentage meiotisch actieve eicellen en minder tekenen van atresie. (Anderson, Lee et al. 1997) Vrouwen die chronisch worden blootgesteld androgenen kunnen PCO-achtige eierstokken ontwikkelen. (Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Vrouwen met anovulatoire PCO hebben minder tekenen van follikelatresie. (Franks, Mason et al. 2000) Ten derde vonden Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) een kleine toename van het aantal follikels en de E2-respons op ovulatie-inductie na twee maanden toediening van DHEA (80 mg/dag) aan vijf vrouwen, met bewezen ovariële resistentie tegen stimulatie.

Voorlopige gegevens Barad en Gleicher meldden een patiënt met een voorgeschiedenis van ernstig verminderde ovariële reserve die haar eicelproductie drastisch verhoogde gedurende negen behandelingscycli terwijl ze DHEA en ovulatie-inductie gebruikte.(Barad en Gleicher 2005) De dramatische toename van de eicelproductie die bij deze patiënt werd gezien, deed zich pas voor na vier maanden DHEA-behandeling (75 mg/dag). Deze behandelingsduur is in overeenstemming met het interval dat nodig is voor normale folliculaire initiatie van rekrutering en groei (Gougeon 1986) en verhoogt de mogelijkheid dat de Casson et al. behandelden hun proefpersonen niet lang genoeg om een ​​maximaal effect te bereiken. Ons casusrapport werd gevolgd door een casuscontroleonderzoek dat een verhoogde oöcytproductie en een verbeterde embryokwaliteit aantoonde bij 25 met DHEA behandelde patiënten, van wie de voorbehandelingscyclus als controle fungeerde.(Barad en Gleicher 2005)

Meer recent hebben we aangetoond dat met DHEA behandelde patiënten met significant verminderde ovariële reserve hogere zwangerschapspercentages hebben in vergelijking met controles.(Barad, Bril et al. 2006)

Op basis van deze observaties ligt de experimentele focus van dit project op de interactie van DHEA-adjuvante behandeling met gonadotropinebehandeling tijdens ovulatie-inductie. De specifieke doelstellingen zijn bedoeld om een ​​alomvattende beoordeling van dit effect te geven.

1. DHEA-behandeling zal het aantal zwangerschappen bij vrouwen van 40 tot 45 jaar verhogen.
2. DHEA-behandeling zal het aantal antrale follikels verhogen.
3. DHEA zal leiden tot verhoogde anti-mulleriaanse (AMH) hormoonspiegels.
4. DHEA-behandeling zal de gemiddelde en piek-oestradiol in de folliculaire fase verhogen.
5. DHEA-behandeling zal het aantal gewonnen eicellen in IVF-cycli verhogen in vergelijking met placebo.

Onderzoeksplan:

Placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie van 2 maanden DHEA-voorbehandeling voorafgaand aan ovulatie-inductie voor IVF-ET.

Hypothese 1:

Twee maanden DHEA-voorbehandeling zal de kans op zwangerschap verbeteren en leiden tot grotere eicel- en embryo-opbrengsten in vergelijking met met placebo behandelde controlepatiënten.

Hypothese 2:

Embryo's geproduceerd na 2 maanden voorbehandeling met alleen DHEA OF met DHEA plus aanvullende FSH 150 eenheden per dag zullen resulteren in embryo's met een betere morfologie

Hypothese 3a-c:

Twee maanden DHEA-voorbehandeling zal resulteren in: a) verhoogde antrale follikeltellingen, verhoogde AMH, b) verhoogde gemiddelde en piekoestradiol en c) verhoogde eicelproductie

Wervingsplan:

• Nieuwe patiënten die zich aanmelden voor behandeling.
• Mogelijke advertentie in print, tijdschrift of radio

Referenties:

Amirikia, H., RT Savoy-Moore, et al. (1986). "De effecten van langdurige androgeenbehandeling op de eierstok." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., GY Lee, et al. (1997). "Polycysteuze ovariumaandoening in het met dehydroepiandrosteron behandelde rattenmodel: hyperandrogenisme en de hervatting van meiose zijn belangrijke initiële gebeurtenissen die verband houden met cystogenese van antrale follikels." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Veroudering en onvruchtbaarheid bij vrouwen: een advies van de commissie." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "Dehydroepiandrosteron (DHEA) verhoogt het aantal zwangerschappen bij vrouwen met een verminderde ovariële reserve:

Een case-gecontroleerde studie." Ingezonden voor publicatie. Barad, D. en N. Gleicher (2005). "Effect van dehydroepiandrosteron (DHEA) op eicel- en embryo-opbrengsten, embryokwaliteit en celaantal bij IVF." Menselijke voortplanting in de pers.

Barad, D. en N. Gleicher (2005). "Verhoogde eicelproductie na behandeling met dehydroepiandrosteron." Vruchtsteriel 84(3): 756.

Burger, HG (2002). "Androgeenproductie bij vrouwen." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "Suppletie met dehydroepiandrosteron verhoogt de stimulatie van de eierstokken bij mensen met een slechte respons: een casusreeks." Hum Reproductie 15(10): 2129-32.

Casson, PR, N. Santoro, et al. (1998). "Postmenopauzale toediening van dehydroepiandrosteron verhoogt de vrije insulineachtige groeifactor-I en verlaagt het lipoproteïne met hoge dichtheid: een proef van zes maanden." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, CC, CD Chen, et al. (2003). "Leeftijd is een betere voorspeller van zwangerschapspotentieel dan basale follikelstimulerende hormoonspiegels bij vrouwen die in-vitrofertilisatie ondergaan." Vruchtsteriel 79(1): 63-8.

Faddy, MJ (2000). "Follikeldynamiek tijdens veroudering van de eierstokken." Molcel Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "De rol van luteïniserend hormoon bij folliculogenese en ovulatie-inductie." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Folliculaire dynamiek bij het polycysteus ovariumsyndroom." Molcel Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dynamiek van folliculaire groei bij de mens: een model van voorlopige resultaten." Hum Reproductie 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). "Plasma dehydroepiandrosteronsulfaat dient als prehormoon voor 48% van het folliculair vochttestosteron tijdens de behandeling met menotropines." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Driedimensionale echografische ovariummetingen en resultaten van in-vitrofertilisatie zijn gerelateerd aan leeftijd." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., PA Bergh, et al. (1991). "Slechte eicelkwaliteit in plaats van implantatiefalen als oorzaak van leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de vrouwelijke vruchtbaarheid." Lancet 337 (8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Resultaten van in-vitrofertilisatiecycli bij vrouwen van 43-45 jaar." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "Het effect van dehydroepiandrosteron en D4-androsteendion op de voortplantingsorganen van vrouwelijke ratten: productie van cystische veranderingen in de eierstok." Natuur 196: 42-43.

Scott, RT, Jr. (1996). "Evaluatie en behandeling van lage responders." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, RT, Jr. en GE Hofmann (1995). "Prognostische beoordeling van ovariële reserve." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, RT, MR Leonardi, et al. (1993). "Een prospectieve evaluatie van clomifeencitraatprovocatietestscreening van de algemene onvruchtbaarheidspopulatie." Obstet Gynecol 82 (4 Pt 1): 539-44.

Toner, JP en JT Flood (1993). "Vruchtbaarheid na de leeftijd van 40." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.