Ett försök med dehydroepiandrosteron (DHEA) behandling för in vitro fertilisering (IVF)

Specifika mål:

Kvinnors förmåga att svara på ägglossningsframkallande mediciner, även kallade äggstocksreserv, minskar med åldern. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott och Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Vid provrörsbefruktning (IVF) producerar äldre kvinnor få oocyter (Chuang) , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) och ger få normala embryon, även när de utsätts för maximal gonadotropinstimulering.(Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Som ett resultat minskar reproduktionsframgången för kvinnor över 40 år avsevärt jämfört med yngre kvinnor. Äldre äggstockar har få antralfolliklar, höga frekvenser av follikeldegeneration (atresi) (Faddy 2000) och ökat "motstånd" mot ägglossningsinduktion.(Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) En fördröjning av starten av atresi kan rädda folliklar för senare ägglossning.

Vårt långsiktiga mål är att belysa DHEAs roll på follikulär dynamik i den mänskliga äggstocken och att bättre förstå interaktionen av DHEA-tillskott med andra behandlingar för ägglossningsinduktion, särskilt bland kvinnor i äldre reproduktiv ålder.

Den specifika hypotesen bakom den föreslagna forskningen är att DHEA är en regulator av follikeldynamik som verkar i det tidiga pre-gonadotropinberoende stadiet av initial primordial follikelrekrytering och tillväxt. Den hypotesen är baserad på följande observationer. För det första, vid fysiologiska doser ökar DHEA serumnivåerna av den insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF-l).(Casson, Santoro et al. 1998) DHEA produceras av ovarietheca, (Burger 2002) ökad koncentration av follikulär DHEA är associerad med ökad aromatasaktivitet (Franks, Mason et al. 2000) och DHEA är ett prohormon som omvandlas i perifera vävnader till östrogener.(Haning, Hackett et al. 1993) För det andra simulerar DHEA-exponerade råttor polycystiskt ovariesyndrom (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) och har en högre andel meiotiskt aktiva oocyter och mindre tecken på atresi. (Anderson, Lee et al. 1997) Kvinnor kroniskt exponerade till androgener kan utveckla PCO-liknande äggstockar.(Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Kvinnor med anovulatorisk PCO har mindre tecken på follikelatresi.(Franks, Mason et al. 2000) För det tredje fann Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) en liten ökning av follikeltal och E2-svar på ägglossningsinduktion efter två månaders administrering av DHEA (80 mg/dag) till fem kvinnor, med bevisad ovarieresistens mot stimulering.

Preliminära data Barad och Gleicher rapporterade en patient med en historia av kraftigt minskad äggstocksreserv som dramatiskt ökade hennes oocytproduktion under nio behandlingscykler samtidigt som de tog DHEA och ägglossningsinduktion.(Barad och Gleicher 2005) Den dramatiska ökningen av oocytproduktion som sågs hos denna patient inträffade inte förrän efter fyra månaders DHEA-behandling (75 mg/dag). Denna behandlingslängd är i linje med det intervall som krävs för normal follikelstart av rekrytering och tillväxt (Gougeon 1986) och väcker den möjligheten att Casson et al. inte behandlat sina försökspersoner tillräckligt länge för att uppnå maximal effekt. Vår fallrapport följdes av en fallkontrollstudie som visade ökad oocytproduktion och förbättrad embryokvalitet bland 25 DHEA-behandlade patienter, vars förbehandlingscykel fungerade som kontroll.(Barad och Gleicher 2005)

På senare tid visade vi att DHEA-behandlade patienter med signifikant minskad äggstocksreserv har högre graviditetsfrekvens jämfört med kontroller.(Barad, Brill et al. 2006)

Baserat på dessa observationer ligger det experimentella fokuset i detta projekt på interaktionen mellan DHEA-adjuvansbehandling och gonadotropinbehandling under ägglossningsinduktion. De specifika målen är utformade för att ge en övergripande bedömning av denna effekt.

1. DHEA-behandling kommer att öka graviditetsfrekvensen bland kvinnor mellan 40 och 45 år.
2. DHEA-behandling kommer att öka antalet antrala follikelar.
3. DHEA kommer att leda till ökade anti-mullerian (AMH) hormonnivåer.
4. DHEA-behandling kommer att öka medelvärdet och toppvärdet av östradiol i follikulär fas.
5. DHEA-behandling kommer att öka antalet oocyter som hämtas i IVF-cykler jämfört med placebo.

Forskningsplan:

Placebokontrollerad randomiserad studie av 2 månaders DHEA-förbehandling före ägglossningsinduktion för IVF-ET.

Hypotes 1:

Två månaders DHEA-förbehandling kommer att förbättra chansen att bli gravid och leda till större oocyt- och embryonavkastning jämfört med placebobehandlade kontrollpatienter.

Hypotes 2:

Embryon producerade efter 2 månaders förbehandling med antingen DHEA enbart ELLER med DHEA plus kompletterande FSH 150 enheter per dag kommer att resultera i embryon med bättre morfologi

Hypotes 3a-c:

Två månaders DHEA-förbehandling kommer att resultera i: a) ökat antal antrala follikelar, ökat AMH, b) ökat medelvärde och maximal östradiol och c) ökad oocytproduktion

Rekryteringsplan:

• Nya patienter som presenterar sig för behandling.
• Eventuell reklam i tryck, tidning eller radio

Referenser:

Amirikia, H., R.T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Effekterna av långvarig androgenbehandling på äggstocken." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). "Polycystiskt ovarietillstånd i den dehydroepiandrosteronbehandlade råttmodellen: hyperandrogenism och återupptagandet av meios är viktiga initiala händelser associerade med cystogenes av antralfolliklar." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Åldrande och infertilitet hos kvinnor: ett utskottsutlåtande." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "Dehydroepiandrosteron (DHEA) ökar graviditetsfrekvensen hos kvinnor med minskad äggstocksreserv:

En fallkontrollerad studie." Inlämnad för publicering. Barad, D. och N. Gleicher (2005). "Effekt av dehydroepiandrosteron (DHEA) på oocyt- och embryoutbyten, embryograd och cellantal i IVF." Mänsklig Reproduktion I Press.

Barad, D. och N. Gleicher (2005). "Ökad oocytproduktion efter behandling med dehydroepiandrosteron." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Androgenproduktion hos kvinnor." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "Dehydroepiandrosterontillskott förstärker äggstocksstimulering hos fattiga svarspersoner: en fallserie." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). "Postmenopausal administrering av dehydroepiandrosteron ökar fritt insulinliknande tillväxtfaktor-I och minskar högdensitetslipoprotein: en sex månader lång försök." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). "Ålder är en bättre prediktor för graviditetspotential än basala follikelstimulerande hormonnivåer hos kvinnor som genomgår provrörsbefruktning." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, M. J. (2000). "Follikeldynamik under åldrande av äggstockar." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Rollen av luteiniserande hormon i follikulogenes och ägglossningsinduktion." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Follikulär dynamik i polycystiskt ovariesyndrom." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dynamiken för follikeltillväxt hos människan: en modell från preliminära resultat." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). "Plasma dehydroepiandrosteronsulfat fungerar som ett prehormon för 48% av follikelvätskan testosteron under behandling med menotropiner." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Tredimensionella ultraljudsmätningar av äggstockarna och provrörsbefruktningsresultat är relaterade till ålder." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). "Dålig oocytkvalitet snarare än implantationsfel som en orsak till åldersrelaterad nedgång i kvinnlig fertilitet." Lancet 337 (8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Resultat av provrörsbefruktningscykler hos kvinnor i åldern 43-45 år." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "Effekten av dehydroepiandrosteron och D4-androstenedion på reproduktionsorganen hos honråttor: Produktion av cystiska förändringar i äggstocken." Nature 196: 42-43.

Scott, R.T., Jr. (1996). "Utvärdering och behandling av patienter med låg respons." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R.T., Jr. och G.E. Hofmann (1995). "Prognostisk bedömning av äggstocksreserv." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R.T., M.R. Leonardi, et al. (1993). "En prospektiv utvärdering av klomifencitratutmaningstestscreening av den allmänna infertilitetspopulationen." Obstet Gynecol 82 (4 Pt 1): 539-44.

Toner, J.P. och J.T. Flood (1993). "Fertilitet efter 40 års ålder." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.