Eine Studie zur Behandlung mit Dehydroepiandrosteron (DHEA) für die In-vitro-Fertilisation (IVF)

Spezifische Ziele:

Die Fähigkeit von Frauen, auf ovulationsinduzierende Medikamente, auch Ovarialreserve genannt, zu reagieren, nimmt mit zunehmendem Alter ab. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993 ; Scott and Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Beim Versuch einer In-vitro-Fertilisation (IVF) produzieren ältere Frauen wenige Eizellen (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) und bringen wenige normale Embryonen hervor, selbst wenn sie einer maximalen Gonadotropin-Stimulation ausgesetzt werden (Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Infolgedessen ist der Fortpflanzungserfolg bei Frauen über 40 Jahren im Vergleich zu jüngeren Frauen signifikant reduziert. Ältere Eierstöcke haben wenige Antralfollikel, hohe Raten von Follikeldegeneration (Atresie) (Faddy 2000) und erhöhten "Widerstand" gegen die Ovulationsinduktion (Filicori 1999; Chuang, Chenet al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Eine Verzögerung beim Einsetzen der Atresie könnte Follikel für einen späteren Eisprung retten.

Unser langfristiges Ziel ist es, die Rolle von DHEA auf die Follikeldynamik im menschlichen Eierstock aufzuklären und die Wechselwirkung der DHEA-Ergänzung mit anderen Behandlungen zur Ovulationsinduktion besser zu verstehen, insbesondere bei älteren Frauen im gebärfähigen Alter.

Die spezifische Hypothese hinter der vorgeschlagenen Forschung ist, dass DHEA ein Regulator der Follikeldynamik ist, der in der frühen Prä-Gonadotropin-abhängigen Phase der anfänglichen primordialen Follikelrekrutierung und des Wachstums wirkt. Diese Hypothese basiert auf den folgenden Beobachtungen. Erstens erhöht DHEA in physiologischen Dosen die Serumspiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF-1). (Casson, Santoro et al. 1998) DHEA wird von der Theka der Eierstöcke produziert (Burger 2002), eine erhöhte Konzentration von follikulärem DHEA ist damit verbunden mit erhöhter Aromataseaktivität (Franks, Mason et al. 2000) und DHEA ist ein Prohormon, das in peripheren Geweben in Östrogene umgewandelt wird (Haning, Hackett et al. 1993) Zweitens simulieren DHEA-exponierte Ratten das polyzystische Ovarialsyndrom (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) und haben einen höheren Prozentsatz an meiotisch aktiven Eizellen und weniger Anzeichen von Atresie. (Anderson, Lee et al. 1997) Frauen chronisch exponiert zu Androgenen können PCO-ähnliche Eierstöcke entwickeln. (Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Frauen mit anovulatorischer PCO haben weniger Anzeichen einer Follikelatresie. (Franks, Masonet al. 2000) Drittens fanden Casson et al. (Casson, Lindsay et al. 2000) einen kleinen Anstieg der Follikelzahl und der E2-Reaktion auf die Ovulationsinduktion nach zweimonatiger Verabreichung von DHEA (80 mg/Tag) an fünf Frauen mit nachgewiesener Ovarialresistenz Stimulation.

Vorläufige Daten Barad und Gleicher berichteten über eine Patientin mit einer Vorgeschichte stark verminderter ovarieller Reserve, die ihre Oozytenproduktion über neun Behandlungszyklen während der Einnahme von DHEA und zur Ovulationsinduktion dramatisch steigerte (Barad und Gleicher 2005) Der dramatische Anstieg der Oozytenproduktion, der bei dieser Patientin beobachtet wurde, trat erst nach einer viermonatigen Behandlung mit DHEA (75 mg/Tag) auf. Diese Behandlungsdauer steht im Einklang mit dem Intervall, das für den normalen Beginn der Rekrutierung und des Wachstums der Follikel erforderlich ist (Gougeon 1986) und erhöht die Möglichkeit, dass Casson et al. behandelten ihre Probanden nicht lange genug, um eine maximale Wirkung zu erzielen. Auf unseren Fallbericht folgte eine Fall-Kontroll-Studie, die bei 25 mit DHEA behandelten Patientinnen, deren Vorbehandlungszyklus als Kontrolle diente, eine erhöhte Oozytenproduktion und eine verbesserte Embryoqualität zeigte. (Barad und Gleicher 2005)

Kürzlich haben wir gezeigt, dass mit DHEA behandelte Patientinnen mit signifikant verringerter ovarieller Reserve höhere Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Kontrollen haben (Barad, Brillet al. 2006)

Basierend auf diesen Beobachtungen liegt der experimentelle Fokus dieses Projekts auf der Wechselwirkung einer adjuvanten DHEA-Behandlung mit einer Gonadotropin-Behandlung während der Ovulationsinduktion. Die spezifischen Ziele sollen eine umfassende Bewertung dieser Wirkung ermöglichen.

1. Die DHEA-Behandlung erhöht die Schwangerschaftsraten bei Frauen im Alter von 40 bis 45 Jahren.
2. Die DHEA-Behandlung erhöht die Anzahl der Antrumfollikel.
3. DHEA führt zu erhöhten Spiegeln des Anti-Müller-Hormons (AMH).
4. Die DHEA-Behandlung erhöht das mittlere und maximale Östradiol in der Follikelphase.
5. Die DHEA-Behandlung erhöht die Anzahl der in IVF-Zyklen entnommenen Eizellen im Vergleich zu Placebo.

Forschungsplan:

Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie über 2 Monate DHEA-Vorbehandlung vor der Ovulationsinduktion für IVF-ET.

Hypothese 1:

Eine zweimonatige DHEA-Vorbehandlung verbessert die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft und führt zu einer höheren Ausbeute an Eizellen und Embryonen im Vergleich zu mit Placebo behandelten Kontrollpatientinnen.

Hypothese 2:

Embryonen, die nach 2 Monaten Vorbehandlung entweder mit DHEA allein ODER mit DHEA plus zusätzlichem FSH 150 Einheiten pro Tag produziert werden, führen zu Embryonen mit besserer Morphologie

Hypothese 3a-c:

Eine zweimonatige DHEA-Vorbehandlung führt zu: a) erhöhten Antralfollikelzahlen, erhöhtem AMH, b) erhöhtem mittleren und maximalen Östradiol und c) erhöhter Oozytenproduktion

Einstellungsplan:

• Neue Patienten, die sich zur Behandlung vorstellen.
• Mögliche Print-, Magazin- oder Radiowerbung

Verweise:

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Eine fallkontrollierte Studie." Zur Veröffentlichung eingereicht. Barad, D. und N. Gleicher (2005). "Wirkung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) auf Eizellen- und Embryonenausbeute, Embryograd und Zellzahl bei IVF." Menschliche Reproduktion im Druck.

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