En utprøving av dehydroepiandrosteron (DHEA) behandling for in vitro fertilisering (IVF)

Spesifikke mål:

Kvinners evne til å reagere på eggløsningsinduserende medisiner også kalt eggstokkreserve, avtar med alderen. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott og Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Ved forsøk på in vitro fertilisering (IVF), produserer eldre kvinner få oocytter (Chuang) , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) og gir få normale embryoer, selv når de utsettes for maksimal gonadotropinstimulering.(Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Som et resultat er reproduktiv suksess for kvinner over 40 år betydelig redusert sammenlignet med yngre kvinner. Eldre eggstokker har få antralfollikler, høye forekomster av follikulær degenerasjon (atresi) (Faddy 2000) og økt "motstand" mot eggløsningsinduksjon.(Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) En forsinkelse i utbruddet av atresi kan redde follikler for senere eggløsning.

Vårt langsiktige mål er å belyse rollen til DHEA på follikulær dynamikk i den menneskelige eggstokken og å bedre forstå interaksjonen av DHEA-tilskudd med andre behandlinger for eggløsningsinduksjon, spesielt blant kvinner i eldre reproduktiv alder.

Den spesifikke hypotesen bak den foreslåtte forskningen er at DHEA er en regulator av follikkeldynamikk som virker i det tidlige pre-gonadotropinavhengige stadiet av initial primordial follikkelrekruttering og vekst. Den hypotesen er basert på følgende observasjoner. For det første, ved fysiologiske doser øker DHEA serumnivåene av den insulinlignende vekstfaktoren (IGF-l).(Casson, Santoro et al. 1998) DHEA produseres av ovariethecaen,(Burger 2002) økt konsentrasjon av follikulær DHEA er assosiert med økt aromataseaktivitet (Franks, Mason et al. 2000) og DHEA er et prohormon som omdannes i perifert vev til østrogener.(Haning, Hackett et al. 1993) For det andre simulerer DHEA-eksponerte rotter polycystisk ovariesyndrom (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) og har en høyere prosentandel av meiotisk aktive oocytter og mindre tegn på atresi. (Anderson, Lee et al. 1997) Kvinner kronisk eksponert til androgener kan utvikle PCO-lignende eggstokker.(Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Kvinner med anovulatorisk PCO har mindre tegn på follikkelatresi.(Franks, Mason et al. 2000) For det tredje fant Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) en liten økning i follikkelantall og E2-respons på eggløsningsinduksjon etter to måneder med DHEA (80 mg/dag) administrering til fem kvinner, med påvist eggstokkresistens mot stimulering.

Foreløpige data Barad og Gleicher rapporterte en pasient med en historie med alvorlig redusert ovariereserve som dramatisk økte oocyttproduksjonen hennes over ni behandlingssykluser mens de tok DHEA og eggløsningsinduksjon.(Barad og Gleicher 2005) Den dramatiske økningen i oocyttproduksjonen som ble sett hos denne pasienten skjedde ikke før etter fire måneders DHEA-behandling (75 mg/dag). Denne behandlingsvarigheten er i tråd med intervallet som kreves for normal follikulær initiering av rekruttering og vekst (Gougeon 1986) og øker muligheten for at Casson et al. behandlet ikke forsøkspersonene sine lenge nok til å oppnå maksimal effekt. Vår kasusrapport ble fulgt av en kasuskontrollstudie som viste økt oocyttproduksjon og forbedret embryokvalitet blant 25 DHEA-behandlede pasienter, hvis forbehandlingssyklus fungerte som kontroll.(Barad og Gleicher 2005)

Nylig viste vi at DHEA-behandlede pasienter med betydelig redusert ovariereserve har høyere graviditetsrater sammenlignet med kontrollene.(Barad, Brill et al. 2006)

Basert på disse observasjonene er det eksperimentelle fokuset i dette prosjektet på interaksjonen av DHEA adjuvant behandling med gonadotropinbehandling under eggløsningsinduksjon. De spesifikke målene er utformet for å gi en helhetlig vurdering av denne effekten.

1. DHEA-behandling vil øke graviditetsratene blant kvinner 40 til 45 år.
2. DHEA behandling vil øke antral follikkel teller.
3. DHEA vil føre til økte anti-mullerian (AMH) hormonnivåer.
4. DHEA-behandling vil øke gjennomsnittlig og maksimal follikulær fase østradiol.
5. DHEA-behandling vil øke antall oocytter hentet i IVF-sykluser sammenlignet med placebo.

Forskningsplan:

Placebokontrollert randomisert studie av 2 måneder med DHEA-forbehandling før eggløsningsinduksjon for IVF-ET.

Hypotese 1:

To måneder med DHEA-forbehandling vil forbedre sjansen for graviditet og føre til større oocytt- og embryoutbytte i forhold til placebobehandlede kontrollpasienter.

Hypotese 2:

Embryoer produsert etter 2 måneders forbehandling med enten DHEA alene ELLER med DHEA pluss supplerende FSH 150 enheter per dag vil resultere i embryoer med bedre morfologi

Hypotese 3a-c:

To måneder med DHEA-forbehandling vil resultere i: a) økt antral follikkeltall, økt AMH, b) økt gjennomsnittlig og maksimal østradiol og c) økt oocyttproduksjon

Rekrutteringsplan:

• Nye pasienter som møter opp for behandling.
• Eventuelt trykt, magasin eller radioreklame

Referanser:

Amirikia, H., R.T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Effektene av langvarig androgenbehandling på eggstokken." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). "Polycystisk ovarietilstand i den dehydroepiandrosteron-behandlede rottemodellen: hyperandrogenisme og gjenopptakelse av meiose er store innledende hendelser assosiert med cystogenese av antralfollikler." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Aldring og infertilitet hos kvinner: en komitéuttalelse." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "Dehydroepiandrosteron (DHEA) øker graviditetsraten hos kvinner med redusert eggstokkreserve:

En casekontrollert studie." Sendt inn for publisering. Barad, D. og N. Gleicher (2005). "Effekt av dehydroepiandrosteron (DHEA) på oocytt- og embryoutbytte, embryograd og cellenummer i IVF." Menneskelig reproduksjon i trykken.

Barad, D. og N. Gleicher (2005). "Økt oocyttproduksjon etter behandling med dehydroepiandrosteron." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Androgenproduksjon hos kvinner." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "Dehydroepiandrosteron-tilskudd forsterker eggstokkstimulering hos dårlige respondere: en saksserie." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). "Postmenopausal dehydroepiandrosteronadministrasjon øker fri insulinlignende vekstfaktor-I og reduserer lipoprotein med høy tetthet: en seks måneder lang prøve." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). "Alder er en bedre prediktor for graviditetspotensial enn basale follikkelstimulerende hormonnivåer hos kvinner som gjennomgår in vitro fertilisering." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, M. J. (2000). "Follikkeldynamikk under eggstokkaldring." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Rollen til luteiniserende hormon i follikulogenese og eggløsningsinduksjon." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Follikulær dynamikk i polycystisk ovariesyndrom." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dynamikk av follikulær vekst hos mennesker: en modell fra foreløpige resultater." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). "Plasma dehydroepiandrosteronsulfat fungerer som et prehormon for 48% av follikulærvæsken testosteron under behandling med menotropiner." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Tredimensjonale ultrasonografiske ovariemålinger og in vitro fertiliseringsresultat er relatert til alder." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). "Dårlig oocyttkvalitet snarere enn implantasjonssvikt som en årsak til aldersrelatert nedgang i kvinnelig fertilitet." Lancet 337 (8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Resultater av in vitro fertiliseringssykluser hos kvinner i alderen 43-45 år." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "Effekten av dehydroepiandrosteron og D4-androstenedion på reproduksjonsorganene til hunnrotter: Produksjon av cystiske endringer i eggstokken." Natur 196: 42-43.

Scott, R.T., Jr. (1996). "Evaluering og behandling av lav respondere." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R.T., Jr. og G.E. Hofmann (1995). "Prognostisk vurdering av ovariereserve." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R.T., M.R. Leonardi, et al. (1993). "En prospektiv evaluering av clomiphene citrate challenge test screening av den generelle infertilitetspopulasjonen." Obstet Gynecol 82 (4 Pt 1): 539-44.

Toner, J.P. og J.T. Flood (1993). "Fertilitet etter fylte 40 år." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.