Un essai de traitement à la déhydroépiandrostérone (DHEA) pour la fécondation in vitro (FIV)

Objectifs spécifiques :

La capacité des femmes à répondre aux médicaments induisant l'ovulation, également appelés réserve ovarienne, diminue avec l'âge. (Navot, Bergh et al. 1991 ; Scott, Leonardi et al. 1993 ; Toner et Flood 1993 ; Scott et Hofmann 1995 ; Scott 1996 ; ASRM 2002) Lors d'une tentative de fécondation in vitro (FIV), les femmes âgées produisent peu d'ovocytes (Chuang , Chen et al. 2003 ; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) et produisent peu d'embryons normaux, même lorsqu'ils sont exposés à une stimulation maximale des gonadotrophines. (Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) En conséquence, le succès reproducteur des femmes de plus de 40 ans est considérablement réduit par rapport aux femmes plus jeunes. Les ovaires plus âgés ont peu de follicules antraux, des taux élevés de dégénérescence folliculaire (atrésie) (Faddy 2000) et une "résistance" accrue à l'induction de l'ovulation. (Filicori 1999 ; Chuang, Chen et al. 2003 ; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Un retard dans l'apparition de l'atrésie pourrait sauver les follicules pour une ovulation ultérieure.

Notre objectif à long terme est d'élucider le rôle de la DHEA sur la dynamique folliculaire dans l'ovaire humain et de mieux comprendre l'interaction de la supplémentation en DHEA avec d'autres traitements pour l'induction de l'ovulation, en particulier chez les femmes plus âgées en âge de procréer.

L'hypothèse spécifique derrière la recherche proposée est que la DHEA est un régulateur de la dynamique folliculaire agissant au stade précoce dépendant de la pré-gonadotrophine du recrutement et de la croissance initiale des follicules primordiaux. Cette hypothèse repose sur les observations suivantes. Premièrement, à des doses physiologiques, la DHEA augmente les taux sériques du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-l). (Casson, Santoro et al. 1998) La DHEA est produite par la thèque ovarienne, (Burger 2002) une concentration accrue de DHEA folliculaire est associée avec une activité aromatase accrue, (Franks, Mason et al. 2000) et la DHEA est une prohormone qui est convertie dans les tissus périphériques en œstrogènes. (Haning, Hacket et al. 1993) Deuxièmement, les rats exposés à la DHEA simulent le syndrome des ovaires polykystiques (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) et ont un pourcentage plus élevé d'ovocytes méiotiquement actifs et moins de signes d'atrésie. (Anderson, Lee et al. 1997) Les femmes exposées de manière chronique aux androgènes peut développer des ovaires de type PCO. (Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Les femmes atteintes de PCO anovulatoire ont moins de signes d'atrésie folliculaire. (Franks, Mason et al. 2000) Troisièmement, Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) ont trouvé une petite augmentation du nombre de follicules et de la réponse E2 à l'induction de l'ovulation après deux mois d'administration de DHEA (80 mg/jour) à cinq femmes, avec une résistance ovarienne prouvée à stimulation.

Données préliminaires Barad et Gleicher ont rapporté une patiente ayant des antécédents de réserve ovarienne sévèrement diminuée qui a considérablement augmenté sa production d'ovocytes sur neuf cycles de traitement tout en prenant de la DHEA et l'induction de l'ovulation. (Barad et Gleicher 2005) L'augmentation spectaculaire de la production d'ovocytes observée chez cette patiente ne s'est produite qu'après quatre mois de traitement à la DHEA (75 mg/jour). Cette durée de traitement est conforme à l'intervalle requis pour l'initiation folliculaire normale du recrutement et de la croissance (Gougeon 1986) et soulève la possibilité que Casson et al. n'ont pas traité leurs sujets assez longtemps pour obtenir un effet maximal. Notre rapport de cas a été suivi d'une étude cas-témoins qui a montré une augmentation de la production d'ovocytes et une amélioration de la qualité des embryons chez 25 patientes traitées à la DHEA, dont le cycle de prétraitement a servi de témoin. (Barad et Glecher 2005)

Plus récemment, nous avons montré que les patientes traitées à la DHEA présentant une diminution significative de la réserve ovarienne avaient des taux de grossesse plus élevés que les témoins. (Barad, Brill et al. 2006)

Sur la base de ces observations, l'objectif expérimental de ce projet est l'interaction du traitement adjuvant à la DHEA avec le traitement à la gonadotrophine pendant l'induction de l'ovulation. Les objectifs spécifiques sont conçus pour fournir une évaluation complète de cet effet.

1. Le traitement à la DHEA augmentera les taux de grossesse chez les femmes de 40 à 45 ans.
2. Le traitement à la DHEA augmentera le nombre de follicules antraux.
3. La DHEA entraînera une augmentation des niveaux d'hormones anti-mullériennes (AMH).
4. Le traitement à la DHEA augmentera l'œstradiol moyen et maximal de la phase folliculaire.
5. Le traitement à la DHEA augmentera le nombre d'ovocytes récupérés dans les cycles de FIV par rapport au placebo.

Plan de recherche:

Essai randomisé contrôlé par placebo de 2 mois de prétraitement à la DHEA avant l'induction de l'ovulation pour la FIV-ET.

Hypothèse 1 :

Deux mois de prétraitement à la DHEA amélioreront les chances de grossesse et conduiront à de meilleurs rendements d'ovocytes et d'embryons par rapport aux patientes témoins traitées par placebo.

Hypothèse 2 :

Les embryons produits après 2 mois de prétraitement avec de la DHEA seule OU avec de la DHEA plus 150 unités de FSH supplémentaires par jour donneront des embryons avec une meilleure morphologie

Hypothèse 3a-c :

Deux mois de prétraitement à la DHEA entraîneront : a) une augmentation du nombre de follicules antraux, une augmentation de l'AMH, b) une augmentation de l'estradiol moyen et maximal et c) une augmentation de la production d'ovocytes

Plan de recrutement :

• Nouveaux patients se présentant pour un traitement.
• Publicité imprimée, magazine ou radio possible

Les références:

Amirikia, H., R.T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Les effets d'un traitement androgénique à long terme sur l'ovaire." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). "État polykystique des ovaires dans le modèle de rat traité à la déhydroépiandrostérone : l'hyperandrogénie et la reprise de la méiose sont des événements initiaux majeurs associés à la cystogenèse des follicules antraux." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Vieillissement et infertilité chez la femme : un avis de commission." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "La déhydroépiandrostérone (DHEA) augmente les taux de grossesse chez les femmes ayant une réserve ovarienne diminuée :

Une étude de cas contrôlée." Soumis pour publication. Barad, D. et N. Gleicher (2005). "Effet de la déhydroépiandrostérone (DHEA) sur les rendements d'ovocytes et d'embryons, le grade d'embryon et le nombre de cellules dans la FIV." Reproduction humaine sous presse.

Barad, D. et N. Gleicher (2005). "Augmentation de la production d'ovocytes après traitement à la déhydroépiandrostérone." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H.G. (2002). "La production d'androgènes chez les femmes." Fertil Steril 77 Suppl 4 : S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "La supplémentation en déhydroépiandrostérone augmente la stimulation ovarienne chez les mauvais répondeurs : une série de cas." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). "L'administration de déhydroépiandrostérone après la ménopause augmente le facteur de croissance I analogue à l'insuline libre et diminue les lipoprotéines de haute densité : un essai de six mois." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). "L'âge est un meilleur prédicteur du potentiel de grossesse que les taux basaux d'hormone folliculo-stimulante chez les femmes subissant une fécondation in vitro." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, MJ (2000). "Dynamique folliculaire au cours du vieillissement ovarien." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Le rôle de l'hormone lutéinisante dans la folliculogenèse et l'induction de l'ovulation." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Dynamique folliculaire dans le syndrome des ovaires polykystiques." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

En ligneGougeon, A. (1986). "Dynamique de la croissance folliculaire chez l'humain : un modèle à partir de résultats préliminaires." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). "Le sulfate de déhydroépiandrostérone plasmatique sert de préhormone pour 48 % de la testostérone du liquide folliculaire pendant le traitement aux ménotropines." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Les mesures ovariennes échographiques tridimensionnelles et les résultats de la fécondation in vitro sont liés à l'âge." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). "La mauvaise qualité des ovocytes plutôt que l'échec de l'implantation comme cause du déclin de la fertilité féminine lié à l'âge." Lancet 337(8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Résultats des cycles de fécondation in vitro chez les femmes âgées de 43 à 45 ans." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "L'effet de la déhydroépiandrostérone et de la D4-androstènedione sur les organes reproducteurs des rats femelles : production de changements kystiques dans l'ovaire." Nature 196 : 42-43.

Scott, R.T., Jr. (1996). "Évaluation et traitement des faibles répondeurs." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R.T., Jr. et G.E. Hofmann (1995). "Évaluation pronostique de la réserve ovarienne." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R.T., M.R. Leonardi, et al. (1993). "Une évaluation prospective du dépistage par test de provocation au citrate de clomifène de la population générale d'infertilité." Obstet Gynecol 82(4 Pt 1): 539-44.

Toner, J.P. et J.T. Flood (1993). "Fécondité après l'âge de 40 ans." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.