Um teste de tratamento com desidroepiandrosterona (DHEA) para fertilização in vitro (FIV)

Objetivos Específicos:

A capacidade das mulheres de responder aos medicamentos indutores da ovulação, também chamados de reserva ovariana, diminui com a idade. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner e Flood 1993; Scott e Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Ao tentar a fertilização in vitro (FIV), as mulheres mais velhas produzem poucos oócitos (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) e produzem poucos embriões normais, mesmo quando expostos à estimulação máxima de gonadotropina. (Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Como resultado, o sucesso reprodutivo para mulheres com mais de 40 anos é significativamente reduzido em comparação com mulheres mais jovens. Ovários mais velhos têm poucos folículos antrais, altas taxas de degeneração folicular (atresia) (Faddy 2000) e maior "resistência" à indução da ovulação. (Filicori 1999; Chuang, Chen e outros. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Um atraso no início da atresia pode salvar folículos para ovulação posterior.

Nosso objetivo de longo prazo é elucidar o papel do DHEA na dinâmica folicular no ovário humano e entender melhor a interação da suplementação de DHEA com outros tratamentos para indução da ovulação, especialmente entre mulheres em idade reprodutiva mais velhas.

A hipótese específica por trás da pesquisa proposta é que o DHEA é um regulador da dinâmica folicular atuando no estágio inicial dependente de pré-gonadotrofina do recrutamento e crescimento do folículo primordial inicial. Essa hipótese é baseada nas seguintes observações. Primeiro, em doses fisiológicas, o DHEA aumenta os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1). com aumento da atividade da aromatase, (Franks, Mason et al. 2000) e DHEA é um pró-hormônio que é convertido em estrogênio nos tecidos periféricos. (Haning, Hackett et ai. 1993) Em segundo lugar, ratos expostos a DHEA simulam a síndrome do ovário policístico (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) e têm uma porcentagem maior de oócitos meioticamente ativos e menos evidência de atresia. (Anderson, Lee et al. 1997) Mulheres cronicamente expostas aos andrógenos pode desenvolver ovários do tipo PCO. (Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Mulheres com PCO anovulatória têm menos evidência de atresia folicular. (Franks, Mason et ai. 2000) Em terceiro lugar, Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) encontraram um pequeno aumento no número de folículos e resposta E2 à indução da ovulação após dois meses de administração de DHEA (80 mg/dia) a cinco mulheres, com resistência ovariana comprovada a estimulação.

Dados preliminares Barad e Gleicher relataram uma paciente com histórico de reserva ovariana severamente diminuída que aumentou drasticamente sua produção de oócitos durante nove ciclos de tratamento enquanto tomava DHEA e indução da ovulação. (Barad e Gleicher 2005) O aumento dramático na produção de oócitos observado neste paciente não ocorreu até quatro meses de tratamento com DHEA (75 mg/dia). Esta duração do tratamento está de acordo com o intervalo necessário para a iniciação folicular normal do recrutamento e crescimento (Gougeon 1986) e levanta a possibilidade de que Casson et al. não trataram seus súditos por tempo suficiente para alcançar o efeito máximo. Nosso relato de caso foi seguido por um estudo de caso controle que mostrou aumento da produção de oócitos e melhora da qualidade embrionária entre 25 pacientes tratadas com DHEA, cujo ciclo de pré-tratamento atuou como controle. (Barad e Gleicher 2005)

Mais recentemente, mostramos que pacientes tratadas com DHEA com diminuição significativa da reserva ovariana têm taxas de gravidez mais altas em comparação com os controles. (Barad, Brill et al. 2006)

Com base nessas observações, o foco experimental deste projeto é a interação do tratamento adjuvante com DHEA com o tratamento com gonadotrofina durante a indução da ovulação. Os objetivos específicos são projetados para fornecer uma avaliação abrangente desse efeito.

1. O tratamento com DHEA aumentará as taxas de gravidez entre mulheres de 40 a 45 anos.
2. O tratamento com DHEA aumentará a contagem de folículos antrais.
3. O DHEA levará ao aumento dos níveis de hormônio anti-mulleriano (AMH).
4. O tratamento com DHEA aumentará o estradiol médio e máximo da fase folicular.
5. O tratamento com DHEA aumentará o número de oócitos recuperados em ciclos de fertilização in vitro em comparação com o placebo.

Plano de pesquisa:

Ensaio randomizado controlado por placebo de 2 meses de pré-tratamento com DHEA antes da indução da ovulação para fertilização in vitro.

Hipótese 1:

Dois meses de pré-tratamento com DHEA melhorarão a chance de gravidez e levarão a maiores rendimentos de oócitos e embriões em relação aos pacientes de controle tratados com placebo.

Hipótese 2:

Embriões produzidos após 2 meses de pré-tratamento com DHEA sozinho OU com DHEA mais FSH suplementar 150 unidades por dia resultarão em embriões com melhor morfologia

Hipótese 3a-c:

Dois meses de pré-tratamento com DHEA resultarão em: a) aumento da contagem de folículos antrais, aumento do AMH, b) aumento do estradiol médio e máximo e c) aumento da produção de oócitos

Plano de recrutamento:

• Novos pacientes se apresentando para tratamento.
• Possível impressão, revista ou anúncio de rádio

Referências:

Amirikia, H., R.T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Os efeitos do tratamento androgênico a longo prazo no ovário." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). "Condição ovariana policística no modelo de rato tratado com dehidroepiandrosterona: hiperandrogenismo e a retomada da meiose são os principais eventos iniciais associados à cistogênese dos folículos antrais." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Envelhecimento e infertilidade em mulheres: uma opinião do comitê." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "A desidroepiandrosterona (DHEA) aumenta as taxas de gravidez em mulheres com reserva ovariana diminuída:

Um Estudo de Caso Controlado." Enviado para Publicação. Barad, D. e N. Gleicher (2005). "Efeito da dehidroepiandrosterona (DHEA) na produção de oócitos e embriões, grau do embrião e número de células na fertilização in vitro." Reprodução Humana Na Imprensa.

Barad, D. e N. Gleicher (2005). "Aumento da produção de oócitos após o tratamento com dehidroepiandrosterona." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Produção de andrógenos em mulheres." Fertil Steril 77 Supl 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "A suplementação de dehidroepiandrosterona aumenta a estimulação ovariana em respondedores pobres: uma série de casos." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). "A administração de desidroepiandrosterona na pós-menopausa aumenta o fator de crescimento I semelhante à insulina livre e diminui a lipoproteína de alta densidade: um estudo de seis meses." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). "A idade é um melhor preditor do potencial de gravidez do que os níveis basais de hormônio folículo-estimulante em mulheres submetidas à fertilização in vitro." Fertil Steril 79(1): 63-8.

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