Испытание лечения дегидроэпиандростероном (ДГЭА) для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

Конкретные цели:

Способность женщин реагировать на лекарства, вызывающие овуляцию, также называемые овариальным резервом, снижается с возрастом. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott and Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002). , Chen et al., 2003; Orvieto, Bar-Hava et al., 2004) и дают мало нормальных эмбрионов даже при максимальной стимуляции гонадотропином (Orvieto, Бар-Хава и др. 2004) В результате репродуктивный успех женщин старше 40 лет значительно снижается по сравнению с более молодыми женщинами. Старые яичники имеют мало антральных фолликулов, высокий уровень фолликулярной дегенерации (атрезия) (Faddy 2000) и повышенную «сопротивляемость» индукции овуляции (Filicori). 1999 г.; Чуанг, Чен и др. 2003 г.; Купесич, Куржак и др. 2003) Задержка начала атрезии может спасти фолликулы для более поздней овуляции.

Наша долгосрочная цель — выяснить роль ДГЭА в динамике фолликулов в яичниках человека и лучше понять взаимодействие добавок ДГЭА с другими методами индукции овуляции, особенно у женщин старшего репродуктивного возраста.

Конкретная гипотеза предлагаемого исследования заключается в том, что ДГЭА является регулятором фолликулярной динамики, действующим на ранней прегонадотропинзависимой стадии рекрутирования и роста начальных примордиальных фолликулов. Эта гипотеза основана на следующих наблюдениях. Во-первых, в физиологических дозах ДГЭА повышает уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови. (Casson, Santoro et al., 1998). с повышенной активностью ароматазы (Franks, Mason et al. 2000), а ДГЭА является прогормоном, который в периферических тканях превращается в эстрогены (Haning, Хакетт и др. 1993) Во-вторых, крысы, подвергшиеся воздействию ДГЭА, симулируют синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (Roy, Mahesh et al. 1962) и имеют более высокий процент мейотически активных ооцитов и меньше признаков атрезии (Anderson, Lee et al. 1997). к андрогенам могут развиться яичники, подобные поликистозным яичникам (Амирикия, Савой-Мур и др. 1986) У женщин с ановуляторным поликистозом яичников меньше признаков атрезии фолликулов (Franks, Мейсон и др. 2000) В-третьих, Casson et al. (Casson, Lindsay et al. 2000) обнаружили небольшое увеличение количества фолликулов и реакции Е2 на индукцию овуляции после двух месяцев введения ДГЭА (80 мг/день) у пяти женщин с доказанной резистентностью яичников к овуляции. стимуляция.

Предварительные данные Барад и Глейхер сообщили о пациентке со значительно сниженным овариальным резервом в анамнезе, у которой резко увеличилось производство яйцеклеток в течение девяти циклов лечения при приеме ДГЭА и индукции овуляции (Барад). и Gleicher 2005) Значительное увеличение выработки яйцеклеток, наблюдаемое у этой пациентки, произошло только после четырех месяцев лечения ДГЭА (75 мг/день). Такая продолжительность лечения соответствует интервалу, необходимому для нормального начала рекрутирования и роста фолликулов (Gougeon 1986), и повышает вероятность того, что Casson et al. не лечили своих испытуемых достаточно долго для достижения максимального эффекта. За нашим клиническим случаем последовало исследование случай-контроль, которое показало увеличение производства ооцитов и улучшение качества эмбрионов среди 25 пациентов, получавших ДГЭА, чей цикл предварительной обработки служил контролем (Барад). и Глейхер, 2005 г.)

Совсем недавно мы показали, что пациентки, получавшие ДГЭА, со значительным снижением овариального резерва, имели более высокую частоту наступления беременности по сравнению с контрольной группой (Barad, Брилл и др. 2006)

Основываясь на этих наблюдениях, экспериментальное внимание в этом проекте сосредоточено на взаимодействии адъювантного лечения ДГЭА с лечением гонадотропином во время индукции овуляции. Конкретные цели предназначены для всесторонней оценки этого эффекта.

1. Лечение ДГЭА повысит частоту наступления беременности среди женщин в возрасте от 40 до 45 лет.
2. Лечение ДГЭА увеличивает количество антральных фолликулов.
3. ДГЭА приведет к повышению уровня антимюллерова (АМГ) гормона.
4. Лечение ДГЭА увеличивает средний и пиковый уровень эстрадиола в фолликулярной фазе.
5. Лечение ДГЭА увеличит количество ооцитов, полученных в циклах ЭКО, по сравнению с плацебо.

План исследования:

Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование предварительного лечения ДГЭА в течение 2 месяцев перед индукцией овуляции для ЭКО-ЭТ.

Гипотеза 1:

Два месяца предварительной обработки ДГЭА увеличат вероятность наступления беременности и приведут к большему выходу яйцеклеток и эмбрионов по сравнению с контрольными пациентами, получавшими плацебо.

Гипотеза 2:

Эмбрионы, полученные после 2 месяцев предварительной обработки либо только ДГЭА, либо ДГЭА плюс дополнительные 150 единиц ФСГ в день, приведут к получению эмбрионов с лучшей морфологией.

Гипотеза 3а-в:

Два месяца предварительной обработки ДГЭА приведут к: а) увеличению количества антральных фолликулов, увеличению АМГ, б) увеличению среднего и пикового уровня эстрадиола и в) увеличению производства ооцитов.

План набора:

• Новые пациенты, поступающие на лечение.
• Возможна печатная, журнальная или радиореклама

Использованная литература:

Амирикия Х., Р. Т. Савой-Мур и др. (1986). «Влияние длительного лечения андрогенами на яичники». Фертил Стерил 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). «Состояние поликистозных яичников в модели крыс, получавших дегидроэпиандростерон: гиперандрогенизм и возобновление мейоза являются основными начальными событиями, связанными с кистогенезом антральных фолликулов». Анат Рек 249(1): 44-53.

АСРМ (2002). «Старение и бесплодие у женщин: мнение комитета». Фертил Стерил 78(1): 215-9.

Барад Д., Х. Брилл и др. (2006). «Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) увеличивает частоту наступления беременности у женщин с уменьшенным овариальным резервом:

Случай-контролируемое исследование». Представлено для публикации. Барад, Д. и Н. Глейхер (2005). «Влияние дегидроэпиандростерона (ДГЭА) на выход ооцитов и эмбрионов, уровень эмбрионов и количество клеток в ЭКО». Репродукция человека в прессе.

Барад, Д. и Н. Глейхер (2005). «Увеличение производства ооцитов после лечения дегидроэпиандростероном». Фертиль Стерил 84(3): 756.

Бургер, HG (2002). «Выработка андрогенов у женщин». Fertil Steril 77 Приложение 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). «Добавка дегидроэпиандростерона усиливает стимуляцию яичников у плохо реагирующих: серия случаев». Hum Reprod 15 (10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). «Введение дегидроэпиандростерона в постменопаузе увеличивает свободный инсулиноподобный фактор роста-I и снижает уровень липопротеинов высокой плотности: шестимесячное исследование». Фертил Стерил 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). «Возраст является лучшим показателем потенциальной беременности, чем базальный уровень фолликулостимулирующего гормона у женщин, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению». Фертил Стерил 79(1): 63-8.

Фэдди, MJ (2000). «Динамика фолликулов при старении яичников». Mol Cell Endocrinol 163 (1-2): 43-8.

Филикори, М. (1999). «Роль лютеинизирующего гормона в фолликулогенезе и индукции овуляции». Фертил Стерил 71(3): 405-14.

Фрэнкс С., Х. Мейсон и др. (2000). «Фолликулярная динамика при синдроме поликистозных яичников». Mol Cell Endocrinol 163 (1-2): 49-52.

Гужон, А. (1986). «Динамика роста фолликулов у человека: модель по предварительным результатам». Гул Репрод 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). «Сульфат дегидроэпиандростерона плазмы служит прегормоном для 48% тестостерона фолликулярной жидкости во время лечения менотропинами». J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Купесич С., А. Курьяк и др. (2003). «Трехмерные ультразвуковые измерения яичников и результаты экстракорпорального оплодотворения связаны с возрастом». Фертил Стерил 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). «Плохое качество ооцитов, а не отказ от имплантации, как причина возрастного снижения женской фертильности». Ланцет 337 (8754): 1375-7.

Орвието Р., И. Бар-Хава и др. (2004). «Результаты циклов экстракорпорального оплодотворения у женщин в возрасте 43-45 лет». Гинекол Эндокринол 18(2): 75-8.

Рой С., В. Махеш и др. (1962). «Влияние дегидроэпиандростерона и D4-андростендиона на репродуктивные органы самок крыс: образование кистозных изменений в яичниках». Природа 196: 42-43.

Скотт, Р. Т., младший (1996). «Оценка и лечение слабо реагирующих». Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Скотт, Р.Т., младший и Г.Е. Хофманн (1995). «Прогностическая оценка овариального резерва». Fertil Steril 63(1): 1-11.

Скотт Р.Т., М.Р. Леонарди и др. (1993). «Проспективная оценка скрининга теста на провокацию цитрата кломифена среди населения в целом с бесплодием». Obstet Gynecol 82 (4 часть 1): 539-44.

Тонер, Дж. П. и Дж. Т. Флад (1993). «Рождаемость после 40 лет». Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.