Un ensayo de tratamiento con dehidroepiandrosterona (DHEA) para la fertilización in vitro (FIV)

Objetivos específicos:

La capacidad de las mujeres para responder a los medicamentos que inducen la ovulación, también llamada reserva ovárica, disminuye con la edad. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott and Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Cuando intentan la fertilización in vitro (FIV), las mujeres mayores producen pocos ovocitos (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) y producen pocos embriones normales, incluso cuando se exponen a la estimulación máxima de gonadotropinas. (Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Como resultado, el éxito reproductivo de las mujeres mayores de 40 años se reduce significativamente en comparación con las mujeres más jóvenes. Los ovarios más viejos tienen pocos folículos antrales, altas tasas de degeneración folicular (atresia) (Faddy 2000) y mayor "resistencia" a la inducción de la ovulación. (Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Un retraso en el inicio de la atresia podría salvar los folículos para una ovulación posterior.

Nuestro objetivo a largo plazo es dilucidar el papel de la DHEA en la dinámica folicular en el ovario humano y comprender mejor la interacción de la suplementación con DHEA con otros tratamientos para la inducción de la ovulación, especialmente entre mujeres mayores en edad reproductiva.

La hipótesis específica detrás de la investigación propuesta es que la DHEA es un regulador de la dinámica folicular que actúa en la etapa temprana dependiente de la pregonadotropina del reclutamiento y crecimiento inicial del folículo primordial. Esa hipótesis se basa en las siguientes observaciones. Primero, en dosis fisiológicas, la DHEA aumenta los niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). con mayor actividad de aromatasa, (Franks, Mason et al. 2000) y DHEA es una prohormona que se convierte en estrógenos en los tejidos periféricos. (Haning, Hackett et al. 1993) En segundo lugar, las ratas expuestas a DHEA simulan el síndrome de ovario poliquístico (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) y tienen un mayor porcentaje de ovocitos meióticamente activos y menos evidencia de atresia. (Anderson, Lee et al. 1997) Las mujeres expuestas crónicamente a los andrógenos puede desarrollar ovarios similares a PCO. (Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Las mujeres con PCO anovulatorio tienen menos evidencia de atresia folicular. (Franks, Masón et al. 2000) En tercer lugar, Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) encontraron un pequeño aumento en el número de folículos y la respuesta E2 a la inducción de la ovulación después de dos meses de administración de DHEA (80 mg/día) a cinco mujeres, con resistencia ovárica comprobada a estímulo.

Datos preliminares Barad y Gleicher informaron sobre una paciente con antecedentes de reserva ovárica severamente disminuida que aumentó drásticamente su producción de ovocitos durante nueve ciclos de tratamiento mientras tomaba DHEA e inducción de la ovulación. (Barad y Gleicher 2005) El espectacular aumento en la producción de ovocitos observado en esta paciente no se produjo hasta después de cuatro meses de tratamiento con DHEA (75 mg/día). Esta duración del tratamiento está en consonancia con el intervalo requerido para el inicio normal del reclutamiento y crecimiento folicular (Gougeon 1986) y plantea la posibilidad de que Casson et al. no trataron a sus sujetos el tiempo suficiente para lograr el máximo efecto. Nuestro informe de caso fue seguido por un estudio de control de casos que mostró una mayor producción de ovocitos y una mejor calidad del embrión entre 25 pacientes tratadas con DHEA, cuyo ciclo de pretratamiento actuó como control. (Barad y Gleicher 2005)

Más recientemente, demostramos que las pacientes tratadas con DHEA con una reserva ovárica significativamente disminuida tienen tasas de embarazo más altas en comparación con los controles. (Barad, Brill et al. 2006)

En base a estas observaciones, el enfoque experimental de este proyecto está en la interacción del tratamiento adyuvante con DHEA con el tratamiento con gonadotropinas durante la inducción de la ovulación. Los objetivos específicos están diseñados para proporcionar una evaluación integral de este efecto.

1. El tratamiento con DHEA aumentará las tasas de embarazo entre las mujeres de 40 a 45 años.
2. El tratamiento con DHEA aumentará el recuento de folículos antrales.
3. La DHEA conducirá a un aumento de los niveles de la hormona antimülleriana (AMH).
4. El tratamiento con DHEA aumentará el estradiol en la fase folicular media y máxima.
5. El tratamiento con DHEA aumentará la cantidad de ovocitos recuperados en los ciclos de FIV en comparación con el placebo.

Plan de investigación:

Ensayo aleatorizado controlado con placebo de 2 meses de pretratamiento con DHEA antes de la inducción de la ovulación para FIV-ET.

Hipótesis 1:

Dos meses de pretratamiento con DHEA mejorarán las posibilidades de embarazo y conducirán a un mayor rendimiento de ovocitos y embriones en relación con los pacientes de control tratados con placebo.

Hipótesis 2:

Los embriones producidos después de 2 meses de pretratamiento con DHEA sola O con DHEA más FSH suplementaria 150 unidades por día darán como resultado embriones con una mejor morfología

Hipótesis 3a-c:

Dos meses de pretratamiento con DHEA darán como resultado: a) aumento del recuento de folículos antrales, aumento de AMH, b) aumento del estradiol medio y pico y c) aumento de la producción de ovocitos

Plan de reclutamiento:

• Nuevos pacientes que se presentan para tratamiento.
• Posible anuncio impreso, en revista o en radio

Referencias:

Amirikia, H., R. T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Los efectos del tratamiento con andrógenos a largo plazo en el ovario". Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G. Y. Lee, et al. (1997). "Condición de ovario poliquístico en el modelo de rata tratada con dehidroepiandrosterona: el hiperandrogenismo y la reanudación de la meiosis son eventos iniciales importantes asociados con la cistogénesis de los folículos antrales". Rec. Anat 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Envejecimiento e infertilidad en las mujeres: una opinión del comité". Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "La dehidroepiandrosterona (DHEA) aumenta las tasas de embarazo en mujeres con reserva ovárica disminuida:

Un estudio de casos controlados". Presentado para su publicación. Barad, D. y N. Gleicher (2005). "Efecto de la dehidroepiandrosterona (DHEA) sobre los rendimientos de ovocitos y embriones, el grado de embriones y el número de células en la FIV". Reproducción Humana En Prensa.

Barad, D. y N. Gleicher (2005). "Aumento de la producción de ovocitos después del tratamiento con dehidroepiandrosterona". Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, HG (2002). "Producción de andrógenos en mujeres". Fertil Steril 77 Suplemento 4: S3-5.

Casson, PR, M. S. Lindsay, et al. (2000). "La suplementación con dehidroepiandrosterona aumenta la estimulación ovárica en las que responden mal: una serie de casos". Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, PR, N. Santoro, et al. (1998). "La administración posmenopáusica de dehidroepiandrosterona aumenta el factor de crecimiento I similar a la insulina libre y disminuye las lipoproteínas de alta densidad: un ensayo de seis meses". Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C. C., C. D. Chen, et al. (2003). "La edad es un mejor predictor del potencial de embarazo que los niveles basales de la hormona estimulante del folículo en mujeres que se someten a fertilización in vitro". Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, MJ (2000). "Dinámica del folículo durante el envejecimiento ovárico". Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "El papel de la hormona luteinizante en la foliculogénesis y la inducción de la ovulación". Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Dinámica folicular en el síndrome de ovario poliquístico". Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dinámica del crecimiento folicular en humanos: un modelo a partir de resultados preliminares". Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R. V., Jr., R. J. Hackett, et al. (1993). "El sulfato de dehidroepiandrosterona en plasma sirve como prehormona para el 48 % de la testosterona en el líquido folicular durante el tratamiento con menotropinas". J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Las mediciones ováricas ultrasonográficas tridimensionales y el resultado de la fertilización in vitro están relacionados con la edad". Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). "La mala calidad de los ovocitos en lugar del fracaso de la implantación como causa de la disminución de la fertilidad femenina relacionada con la edad". Lanceta 337 (8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Resultados de ciclos de fecundación in vitro en mujeres de 43-45 años". Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "El efecto de la dehidroepiandrosterona y la D4-androstenediona en los órganos reproductivos de ratas hembra: producción de cambios quísticos en el ovario". Naturaleza 196: 42-43.

Scott, RT, Jr. (1996). "Evaluación y tratamiento de pacientes con baja respuesta". Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R. T., Jr. y G. E. Hofmann (1995). "Evaluación pronóstica de la reserva ovárica". Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R. T., M. R. Leonardi, et al. (1993). "Una evaluación prospectiva de la prueba de detección de citrato de clomifeno en la población general con infertilidad". Obstet Gynecol 82 (4 Pt 1): 539-44.

Toner, J. P. y J. T. Flood (1993). "Fertilidad después de los 40 años". Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.