Próba leczenia dehydroepiandrosteronem (DHEA) do zapłodnienia in vitro (IVF)

Cele szczegółowe:

Zdolność kobiet do reagowania na leki indukujące owulację, zwana także rezerwą jajnikową, zmniejsza się wraz z wiekiem. (Navot, Bergh i wsp. 1991; Scott, Leonardi i wsp. 1993; Toner i Flood 1993; Scott i Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Podczas próby zapłodnienia in vitro (IVF) starsze kobiety produkują niewiele oocytów (Chuang , Chen i wsp. 2003; Orvieto, Bar-Hava i wsp. 2004) i dają niewiele normalnych zarodków, nawet po ekspozycji na maksymalną stymulację gonadotropinami (Orvieto, Bar-Hava i in. 2004) W rezultacie sukces reprodukcyjny kobiet powyżej 40 roku życia jest znacznie mniejszy w porównaniu z kobietami młodszymi. Starsze jajniki mają niewiele pęcherzyków antralnych, wysokie wskaźniki degeneracji pęcherzyków (atrezja) (Faddy 2000) i zwiększoną „oporność” na indukcję owulacji (Filicori 1999; Chuang, Chen i in. 2003; Kupesic, Kurjak i in. 2003) Opóźnienie początku atrezji może uratować pęcherzyki do późniejszej owulacji.

Naszym długoterminowym celem jest wyjaśnienie roli DHEA w dynamice pęcherzyków w ludzkim jajniku i lepsze zrozumienie interakcji suplementacji DHEA z innymi metodami leczenia indukcji owulacji, zwłaszcza wśród kobiet w starszym wieku rozrodczym.

Specyficzna hipoteza leżąca u podstaw proponowanych badań jest taka, że ​​DHEA jest regulatorem dynamiki pęcherzyków, działającym na wczesnym, zależnym od gonadotropin, etapie początkowej rekrutacji i wzrostu pęcherzyków pierwotnych. Hipoteza ta opiera się na następujących obserwacjach. Po pierwsze, w dawkach fizjologicznych DHEA zwiększa poziom w surowicy insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). (Casson, Santoro i wsp. 1998) DHEA jest wytwarzany przez osłonkę jajnika (Burger 2002). o zwiększonej aktywności aromatazy, (Franks, Mason i wsp. 2000), a DHEA jest prohormonem, który jest przekształcany w tkankach obwodowych do estrogenów. (Haning, Hacketta i in. 1993) Po drugie, szczury eksponowane na DHEA symulują zespół policystycznych jajników (PCO) (Roy, Mahesh i wsp. 1962) i mają wyższy procent mejotycznie aktywnych oocytów i mniej dowodów na atrezję. (Anderson, Lee i wsp. 1997) Kobiety przewlekle narażone na androgeny mogą rozwinąć się jajniki podobne do PCO.(Amirikia, Savoy-Moore i in. 1986) Kobiety z PCO bez owulacji mają mniej dowodów na atrezję pęcherzyków. (Franks, Mason i in. 2000) Po trzecie, Casson i wsp. (Casson, Lindsay i wsp. 2000) stwierdzili niewielki wzrost liczby pęcherzyków i odpowiedzi E2 na indukcję owulacji po dwóch miesiącach podawania DHEA (80 mg/dzień) pięciu kobietom, z udowodnioną opornością jajników na stymulacja.

Wstępne dane Barad i Gleicher opisali pacjentkę z historią poważnie obniżonej rezerwy jajnikowej, która radykalnie zwiększyła produkcję oocytów w ciągu dziewięciu cykli leczenia podczas przyjmowania DHEA i indukcji owulacji. (Barad i Gleicher) i Gleicher 2005) Dramatyczny wzrost produkcji oocytów obserwowany u tej pacjentki nastąpił dopiero po czterech miesiącach leczenia DHEA (75 mg/dzień). Ten czas trwania leczenia jest zgodny z przerwą wymaganą do normalnej inicjacji rekrutacji i wzrostu pęcherzyków (Gougeon 1986) i stwarza możliwość, że Casson i in. nie traktowali swoich pacjentów wystarczająco długo, aby osiągnąć maksymalny efekt. Po naszym opisie przypadku przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne, które wykazało zwiększoną produkcję oocytów i lepszą jakość zarodków wśród 25 pacjentów leczonych DHEA, których cykl przed leczeniem stanowił kontrolę. (Barad i Gleichera 2005)

Niedawno wykazaliśmy, że pacjentki leczone DHEA ze znacznie zmniejszoną rezerwą jajnikową mają wyższy wskaźnik ciąż w porównaniu z grupą kontrolną. (Barad, Brilla i in. 2006)

W oparciu o te obserwacje eksperymentalny nacisk tego projektu położony jest na interakcję leczenia uzupełniającego DHEA z leczeniem gonadotropiną podczas indukcji owulacji. Cele szczegółowe mają na celu zapewnienie kompleksowej oceny tego efektu.

1. Leczenie DHEA zwiększy wskaźniki ciąż wśród kobiet w wieku od 40 do 45 lat.
2. Leczenie DHEA zwiększy liczbę pęcherzyków antralnych.
3. DHEA doprowadzi do zwiększenia poziomu hormonu anty-müllerowskiego (AMH).
4. Leczenie DHEA zwiększy średni i szczytowy poziom estradiolu w fazie folikularnej.
5. Leczenie DHEA zwiększy liczbę komórek jajowych pobranych w cyklach IVF w porównaniu z placebo.

Plan badań:

Randomizowane badanie kontrolowane placebo obejmujące 2 miesiące wstępnego leczenia DHEA przed indukcją owulacji w IVF-ET.

Hipoteza 1:

Dwa miesiące wstępnego leczenia DHEA poprawią szansę na zajście w ciążę i doprowadzą do większej wydajności oocytów i zarodków w porównaniu z pacjentami kontrolnymi otrzymującymi placebo.

Hipoteza 2:

Zarodki wyprodukowane po 2 miesiącach wstępnego leczenia samym DHEA LUB DHEA plus dodatkowe 150 jednostek FSH dziennie dadzą zarodki o lepszej morfologii

Hipoteza 3a-c:

Dwa miesiące wstępnego leczenia DHEA spowoduje: a) zwiększenie liczby pęcherzyków antralnych, zwiększenie AMH, b) zwiększenie średniego i maksymalnego poziomu estradiolu oraz c) zwiększenie produkcji oocytów

Plan rekrutacji:

• Nowi pacjenci zgłaszający się na leczenie.
• Możliwa reklama drukowana, magazynowa lub radiowa

Bibliografia:

Amirikia, H., RT Savoy-Moore i in. (1986). „Wpływ długotrwałego leczenia androgenami na jajnik”. Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., GY Lee i in. (1997). „Zespół policystycznych jajników w modelu szczura leczonym dehydroepiandrosteronem: hiperandrogenizm i wznowienie mejozy to główne początkowe zdarzenia związane z cystogenezą pęcherzyków antralnych”. Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). „Starzenie się i niepłodność u kobiet: opinia komisji”. Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill i in. (2006). „Dehydroepiandrosteron (DHEA) zwiększa wskaźniki ciąż u kobiet ze zmniejszoną rezerwą jajników:

Badanie kontrolowane przypadkiem”. Zgłoszony do publikacji. Barad, D. i N. Gleicher (2005). „Wpływ dehydroepiandrosteronu (DHEA) na wydajność oocytów i zarodków, stopień zarodka i liczbę komórek w IVF”. Reprodukcja człowieka W prasie.

Barad, D. i N. Gleicher (2005). „Zwiększona produkcja oocytów po leczeniu dehydroepiandrosteronem”. Zapłodnić bezpłodność 84(3): 756.

Burger, HG (2002). „Produkcja androgenów u kobiet”. Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, PR, MS Lindsay i in. (2000). „Suplementacja dehydroepiandrosteronem zwiększa stymulację jajników u osób słabo reagujących: seria przypadków”. Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, PR, N. Santoro i in. (1998). „Podawanie dehydroepiandrosteronu po menopauzie zwiększa wolny insulinopodobny czynnik wzrostu-I i zmniejsza lipoproteiny o dużej gęstości: sześciomiesięczna próba”. Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, CC, CD Chen i in. (2003). „Wiek jest lepszym predyktorem potencjału ciąży niż podstawowy poziom hormonu folikulotropowego u kobiet poddawanych zapłodnieniu in vitro”. Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, MJ (2000). „Dynamika pęcherzyków podczas starzenia się jajników”. Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). „Rola hormonu luteinizującego w folikulogenezie i indukcji owulacji”. Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason i in. (2000). „Dynamika pęcherzyków w zespole policystycznych jajników”. Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). „Dynamika wzrostu pęcherzyków u człowieka: model ze wstępnych wyników”. Hum Reprod 1 (2): 81-7.

Haning, RV, Jr., RJ Hackett i in. (1993). „Siarczan dehydroepiandrosteronu w osoczu służy jako prehormon dla 48% testosteronu w płynie pęcherzykowym podczas leczenia menotropinami”. J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic S., A. Kurjak i in. (2003). „Trójwymiarowe ultrasonograficzne pomiary jajników i wynik zapłodnienia in vitro są związane z wiekiem”. Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., PA Bergh i in. (1991). „Słaba jakość oocytów, a nie niepowodzenie implantacji jako przyczyna związanego z wiekiem spadku płodności kobiet”. Lancet 337(8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava i in. (2004). „Wyniki cykli zapłodnienia pozaustrojowego u kobiet w wieku 43-45 lat”. Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh i in. (1962). „Wpływ dehydroepiandrosteronu i D4-androstendionu na narządy rozrodcze samic szczurów: Wytwarzanie zmian torbielowatych w jajniku”. Przyroda 196: 42-43.

Scott, RT, Jr. (1996). „Ocena i leczenie osób słabo reagujących”. Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, RT, Jr. i GE Hofmann (1995). „Prognostyczna ocena rezerwy jajnikowej”. Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, RT, MR Leonardi i in. (1993). „Prospektywna ocena testu prowokacyjnego z cytrynianem klomifenu w ogólnej populacji niepłodności”. Obstet Gynecol 82(4 Pt 1): 539-44.

Toner, JP i JT Flood (1993). „Płodność po 40 roku życia”. Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.