Et forsøg med dehydroepiandrosteron (DHEA) behandling for in vitro fertilisering (IVF)

Specifikke mål:

Kvinders evne til at reagere på ægløsningsfremkaldende medicin, også kaldet ovariereserve, falder med alderen. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott og Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Ved forsøg på in vitro fertilisering (IVF) producerer ældre kvinder få oocytter (Chuang) , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) og giver få normale embryoner, selv når de udsættes for maksimal gonadotropinstimulering.(Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Som et resultat er reproduktiv succes for kvinder over 40 år betydeligt reduceret sammenlignet med yngre kvinder. Ældre æggestokke har få antralfollikler, høje forekomster af follikulær degeneration (atresi) (Faddy 2000) og øget "modstand" mod ægløsningsinduktion.(Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) En forsinkelse i starten af ​​atresi kunne redde follikler til senere ægløsning.

Vores langsigtede mål er at belyse DHEAs rolle på follikulær dynamik i den menneskelige æggestok og bedre at forstå samspillet mellem DHEA-tilskud og andre behandlinger til ægløsningsinduktion, især blandt kvinder i ældre reproduktiv alder.

Den specifikke hypotese bag den foreslåede forskning er, at DHEA er en regulator af follikulær dynamik, der virker i det tidlige præ-gonadotropinafhængige stadium af initial primordial follikelrekruttering og vækst. Den hypotese er baseret på følgende observationer. For det første øger DHEA ved fysiologiske doser serumniveauer af den insulinlignende vækstfaktor (IGF-l).(Casson, Santoro et al. 1998) DHEA produceres af ovariethecaen, (Burger 2002) øget koncentration af follikulær DHEA er forbundet med øget aromataseaktivitet (Franks, Mason et al. 2000) og DHEA er et prohormon, der i perifert væv omdannes til østrogener.(Haning, Hackett et al. 1993) For det andet simulerer DHEA-eksponerede rotter polycystisk ovariesyndrom (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) og har en højere procentdel af meiotisk aktive oocytter og mindre tegn på atresi. (Anderson, Lee et al. 1997) Kvinder kronisk eksponeret til androgener kan udvikle PCO-lignende æggestokke.(Amirikia, Savoy-Moore et al. 1986) Kvinder med anovulatorisk PCO har færre tegn på follikelatresi.(Franks, Mason et al. 2000) For det tredje fandt Casson et al. (Casson, Lindsay et al. 2000) en lille stigning i follikeltal og E2-respons på ægløsningsinduktion efter to måneders administration af DHEA (80 mg/dag) til fem kvinder med påvist ovarieresistens over for stimulation.

Foreløbige data Barad og Gleicher rapporterede en patient med en historie med alvorligt nedsat ovariereserve, som dramatisk øgede hendes oocytproduktion i løbet af ni behandlingscyklusser, mens hun tog DHEA og ægløsningsinduktion.(Barad og Gleicher 2005) Den dramatiske stigning i oocytproduktion set hos denne patient opstod først efter fire måneders DHEA-behandling (75 mg/dag). Denne behandlingsvarighed er i overensstemmelse med det interval, der kræves for normal follikulær initiering af rekruttering og vækst (Gougeon 1986) og rejser den mulighed, at Casson et al. ikke behandlede deres forsøgspersoner længe nok til at opnå maksimal effekt. Vores case-rapport blev efterfulgt af et case-kontrolstudie, der viste øget oocytproduktion og forbedret embryokvalitet blandt 25 DHEA-behandlede patienter, hvis forbehandlingscyklus fungerede som kontrol.(Barad og Gleicher 2005)

For nylig har vi vist, at DHEA-behandlede patienter med signifikant nedsat ovariereserve har højere graviditetsrater sammenlignet med kontroller.(Barad, Brill et al. 2006)

Baseret på disse observationer er det eksperimentelle fokus i dette projekt på interaktionen af ​​DHEA adjuverende behandling med gonadotropinbehandling under ægløsningsinduktion. De specifikke mål er designet til at give en omfattende vurdering af denne effekt.

1. DHEA-behandling vil øge graviditetsraterne blandt kvinder i alderen 40 til 45 år.
2. DHEA-behandling vil øge antallet af antral follikel.
3. DHEA vil føre til øgede anti-mullerian (AMH) hormonniveauer.
4. DHEA-behandling vil øge middelværdi og maksimal follikulær fase østradiol.
5. DHEA-behandling vil øge antallet af oocytter hentet i IVF-cyklusser sammenlignet med placebo.

Forskningsplan:

Placebokontrolleret randomiseret forsøg med 2 måneders DHEA-forbehandling før ægløsningsinduktion til IVF-ET.

Hypotese 1:

To måneders DHEA-forbehandling vil forbedre chancen for graviditet og føre til større oocyt- og embryoudbytter i forhold til placebobehandlede kontrolpatienter.

Hypotese 2:

Embryoner produceret efter 2 måneders forbehandling med enten DHEA alene ELLER med DHEA plus supplerende FSH 150 enheder om dagen vil resultere i embryoner med bedre morfologi

Hypotese 3a-c:

To måneders DHEA-forbehandling vil resultere i: a) øget antral follikeltal, øget AMH, b) øget gennemsnitlig og maksimal østradiol og c) øget oocytproduktion

Rekrutteringsplan:

• Nye patienter til behandling.
• Mulig tryk, magasin eller radioannonce

Referencer:

Amirikia, H., R.T. Savoy-Moore, et al. (1986). "Effekterne af langvarig androgenbehandling på æggestokken." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G.Y. Lee, et al. (1997). "Polycystisk ovarietilstand i den dehydroepiandrosteron-behandlede rottemodel: hyperandrogenisme og genoptagelsen af ​​meiose er store indledende begivenheder forbundet med cystogenese af antralfollikler." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Aldring og infertilitet hos kvinder: en komitéudtalelse." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "Dehydroepiandrosteron (DHEA) øger graviditetsraterne hos kvinder med nedsat ovariereserve:

Et casekontrolleret studie." Indsendt til offentliggørelse. Barad, D. og N. Gleicher (2005). "Effekt af dehydroepiandrosteron (DHEA) på oocyt- og embryoudbytte, embryokvalitet og cellenummer i IVF." Menneskelig reproduktion i pressen.

Barad, D. og N. Gleicher (2005). "Øget oocytproduktion efter behandling med dehydroepiandrosteron." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Androgenproduktion hos kvinder." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P.R., M.S. Lindsay, et al. (2000). "Dehydroepiandrosteron-tilskud øger ovariestimulering hos dårlige respondere: en case-serie." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P.R., N. Santoro, et al. (1998). "Postmenopausal dehydroepiandrosteron administration øger fri insulin-lignende vækstfaktor-I og reducerer high-density lipoprotein: et seks måneders forsøg." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C.C., C.D. Chen, et al. (2003). "Alder er en bedre forudsigelse for graviditetspotentiale end basale follikelstimulerende hormonniveauer hos kvinder, der gennemgår in vitro fertilisering." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, M. J. (2000). "Follikeldynamik under ældning af æggestokkene." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Rollen af ​​luteiniserende hormon i follikulogenese og ægløsningsinduktion." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et al. (2000). "Follikulær dynamik i polycystisk ovariesyndrom." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Dynamikken af ​​follikulær vækst hos mennesker: en model fra foreløbige resultater." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R.V., Jr., R.J. Hackett, et al. (1993). "Plasma dehydroepiandrosteronsulfat tjener som et præhormon for 48% af follikulær væske testosteron under behandling med menotropiner." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et al. (2003). "Tredimensionelle ultralydsmålinger af ovarie og in vitro-fertiliseringsresultat er relateret til alder." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P.A. Bergh, et al. (1991). "Dårlig oocytkvalitet snarere end implantationsfejl som en årsag til aldersrelateret nedgang i kvindelig fertilitet." Lancet 337 (8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et al. (2004). "Resultater af in vitro fertiliseringscyklusser hos kvinder i alderen 43-45 år." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "Effekten af ​​dehydroepiandrosteron og D4-androstenedion på de reproduktive organer hos hunrotter: Produktion af cystiske ændringer i æggestokken." Natur 196: 42-43.

Scott, R.T., Jr. (1996). "Evaluering og behandling af lav respondere." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R.T., Jr. og G.E. Hofmann (1995). "Prognostisk vurdering af ovariereserve." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R.T., M.R. Leonardi, et al. (1993). "En prospektiv evaluering af clomiphenecitrat challenge test screening af den generelle infertilitetspopulation." Obstet Gynecol 82 (4 Pt 1): 539-44.

Toner, J.P. og J.T. Flood (1993). "Fertilitet efter 40 års alderen." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.