Dehydroepiandrosteroni (DHEA) -hoidon kokeilu koeputkihedelmöitykseen (IVF)

Erityiset tavoitteet:

Naisten kyky reagoida ovulaation indusoiviin lääkkeisiin, joita kutsutaan myös munasarjareserviksi, heikkenee iän myötä. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi ym. 1993; Toner and Flood 1993; Scott ja Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Kun iäkkäät naiset tuottavat vähän munasoluja (Chuang) yrittäessään in vitro -hedelmöitystä (IVF) , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava ym. 2004) ja tuottavat vain vähän normaaleja alkioita, vaikka ne altistetaan maksimaaliselle gonadotropiinistimulaatiolle. (Orvieto, Bar-Hava et ai. 2004) Tämän seurauksena yli 40-vuotiaiden naisten lisääntymismenestys heikkenee merkittävästi nuorempiin naisiin verrattuna. Vanhemmissa munasarjoissa on vähän antraalirakkuloita, paljon follikkelien rappeutumista (atresiaa) (Faddy 2000) ja lisääntynyt "resistenssi" ovulaation induktiolle (Filicori). 1999; Chuang, Chen et ai. 2003; Kupesic, Kurjak et ai. 2003) Atresian alkamisen viivästyminen voi pelastaa munarakkuloita myöhempää ovulaatiota varten.

Pitkän aikavälin tavoitteemme on selvittää DHEA:n roolia follikkelien dynamiikassa ihmisen munasarjoissa ja ymmärtää paremmin DHEA-lisän vuorovaikutusta muiden ovulaation induktiohoitojen kanssa, erityisesti vanhemmilla lisääntymisiässä olevilla naisilla.

Ehdotetun tutkimuksen taustalla oleva erityinen hypoteesi on, että DHEA on follikulaarisen dynamiikan säätelijä, joka toimii varhaisessa pre-gonadotropiinista riippuvaisessa vaiheessa alkuperäisen follikkelien kerääntymisen ja kasvun alkuvaiheessa. Tämä hypoteesi perustuu seuraaviin havaintoihin. Ensinnäkin fysiologisilla annoksilla DHEA nostaa insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF-l) tasoja seerumissa. (Casson, Santoro et al. 1998) DHEA:ta tuottaa munasarjan teeka, (Burger 2002) liittyy follikulaarisen DHEA:n lisääntynyt pitoisuus. jolla on lisääntynyt aromataasiaktiivisuus (Franks, Mason et al. 2000) ja DHEA on prohormoni, joka muuttuu perifeerisissä kudoksissa estrogeeneiksi. (Haning, Hackett et ai. 1993) Toiseksi DHEA:lle altistuneet rotat simuloivat munasarjojen monirakkulatautioireyhtymää (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) ja niillä on suurempi meioottisesti aktiivisten munasolujen prosenttiosuus ja vähemmän todisteita atresiasta. (Anderson, Lee et al. 1997) Kroonisesti altistuneet naiset androgeenit voivat kehittää PCO:n kaltaisia ​​munasarjoja. (Amirikia, Savoy-Moore et ai. 1986) Naisilla, joilla on anovulatorinen PCO, on vähemmän todisteita follikkelien atresiasta. (Franks, Mason et ai. 2000) Kolmanneksi Casson ym. (Casson, Lindsay ym. 2000) havaitsivat pienen lisäyksen munarakkuloiden lukumäärässä ja E2-vasteessa ovulaation induktioon kahden kuukauden DHEA:n (80 mg/vrk) annon jälkeen viidelle naiselle, joilla on todistettu munasarjojen vastustuskyky stimulaatiota.

Alustavat tiedot Barad ja Gleicher raportoivat potilaasta, jolla on ollut vakavasti alentunut munasarjavarasto ja joka lisäsi dramaattisesti munasolutuotantoaan yhdeksän hoitojakson aikana, kun hän otti DHEA:ta ja ovulaation induktiota (Barad). ja Gleicher 2005) Tällä potilaalla havaittu oosyyttituotannon dramaattinen lisääntyminen tapahtui vasta neljän kuukauden DHEA-hoidon (75 mg/vrk) jälkeen. Tämä hoidon kesto on sopusoinnussa aikavälin kanssa, joka vaaditaan normaalin follikulaarisen lisääntymisen ja kasvun alkamiseen (Gougeon 1986), ja se lisää sen mahdollisuuden, että Casson et ai. eivät kohdelleet koehenkilöitään tarpeeksi kauan saavuttaakseen parhaan mahdollisen vaikutuksen. Tapausraporttiamme seurasi tapauskontrollitutkimus, joka osoitti lisääntynyttä munasolutuotantoa ja parantunutta alkion laatua 25 DHEA-hoitoa saaneen potilaan keskuudessa, joiden hoitoa edeltävä sykli toimi kontrollina (Barad). ja Gleicher 2005)

Äskettäin osoitimme, että DHEA-hoidetuilla potilailla, joilla on merkittävästi vähentynyt munasarjavarasto, on korkeampi raskausaste verrattuna kontrolleihin. (Barad, Brill et ai. 2006)

Näiden havaintojen perusteella tämän projektin kokeellinen painopiste on DHEA-adjuvanttihoidon ja gonadotropiinihoidon vuorovaikutuksessa ovulaation induktion aikana. Erityistavoitteet on suunniteltu tarjoamaan kattava arvio tästä vaikutuksesta.

1. DHEA-hoito lisää raskauden määrää 40–45-vuotiailla naisilla.
2. DHEA-hoito lisää antrulien follikkelien määrää.
3. DHEA johtaa kohonneisiin anti-mullerian (AMH) hormonitasoihin.
4. DHEA-hoito lisää follikulaarisen vaiheen estradiolin keskiarvoa ja huippua.
5. DHEA-hoito lisää IVF-jaksoilla saatujen munasolujen määrää lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimussuunnitelma:

Plasebokontrolloitu satunnaistettu koe 2 kuukauden DHEA-esihoidosta ennen ovulaation induktiota IVF-ET:tä varten.

Hypoteesi 1:

Kahden kuukauden DHEA-esikäsittely parantaa raskauden mahdollisuutta ja johtaa suurempiin munasolujen ja alkioiden saantoon verrattuna lumelääkettä saaneisiin kontrollipotilaisiin.

Hypoteesi 2:

Alkiot, jotka on tuotettu 2 kuukauden esikäsittelyn jälkeen joko pelkällä DHEA:lla TAI DHEA:lla ja täydentävällä FSH:lla 150 yksikköä päivässä, johtavat alkioihin, joiden morfologia on parempi

Hypoteesi 3a-c:

Kahden kuukauden DHEA-esikäsittely johtaa: a) lisääntyneeseen antraalirakkuloiden määrään, lisääntyneeseen AMH-arvoon, b) lisääntyneeseen estradiolin keskimääräiseen ja huippupitoisuuteen ja c) lisääntyneeseen munasolutuotantoon

Rekrytointisuunnitelma:

• Uusia potilaita hakeutumassa hoitoon.
• Mahdollinen printti-, aikakauslehti- tai radiomainos

Viitteet:

Amirikia, H., R. T. Savoy-Moore, et ai. (1986). "Pitkäaikaisen androgeenihoidon vaikutukset munasarjoihin." Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., G. Y. Lee, et ai. (1997). "Munasarjojen monirakkulatauti dehydroepiandrosteronilla hoidetussa rottamallissa: hyperandrogenismi ja meioosin uudelleen alkaminen ovat tärkeitä alkutapahtumia, jotka liittyvät antraalirakkuloiden kystogeneesiin." Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Naisten ikääntyminen ja hedelmättömyys: komitean lausunto." Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et ai. (2006). "Dehydroepiandrosteroni (DHEA) lisää raskauden määrää naisilla, joilla on vähentynyt munasarjavarasto:

Tapauskontrolloitu tutkimus." Lähetetty julkaistavaksi. Barad, D. ja N. Gleicher (2005). "Dehydroepiandrosteronin (DHEA) vaikutus oosyyttien ja alkioiden tuottoon, alkioluokkaan ja solujen lukumäärään IVF:ssä." Ihmisen lisääntyminen lehdistössä.

Barad, D. ja N. Gleicher (2005). "Lisääntynyt munasolutuotanto dehydroepiandrosteronihoidon jälkeen." Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, H. G. (2002). "Androgeenin tuotanto naisilla." Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, P. R., M. S. Lindsay, et ai. (2000). "Dehydroepiandrosteronilisä lisää munasarjojen stimulaatiota huonosti reagoivilla: tapaussarja." Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, P. R., N. Santoro, et ai. (1998). "Postmenopausaalinen dehydroepiandrosteronin anto lisää vapaata insuliinin kaltaista kasvutekijä I:tä ja vähentää korkeatiheyksisiä lipoproteiinia: kuuden kuukauden tutkimus." Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, C. C., C. D. Chen, et ai. (2003). "Ikä ennustaa paremmin raskauden mahdollisuutta kuin follikkelia stimuloivan hormonin perustasot naisilla, jotka saavat koeputkihedelmöitystä." Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, M. J. (2000). "Follikkeliadynamiikka munasarjojen ikääntymisen aikana." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Luteinisoivan hormonin rooli follikulogeneesissä ja ovulaation induktiossa." Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franks, S., H. Mason, et ai. (2000). "Follikulaarinen dynamiikka munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä." Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

Gougeon, A. (1986). "Ihmisen follikulaarisen kasvun dynamiikka: malli alustavista tuloksista." Hum Reprod 1(2): 81-7.

Haning, R. V., Jr., R. J. Hackett, et ai. (1993). "Plasman dehydroepiandrosteronisulfaatti toimii esihormonina 48 %:lle follikulaarisen nesteen testosteronista menotropiinihoidon aikana." J Clin Endocrinol Metab 76(5): 1301-7.

Kupesic, S., A. Kurjak, et ai. (2003). "Kolmiulotteiset ultraäänimunasarjamittaukset ja koeputkihedelmöityksen tulos liittyvät ikään." Fertil Steril 79(1): 190-7.

Navot, D., P. A. Bergh, et ai. (1991). "Huono munasolujen laatu pikemminkin kuin implantaation epäonnistuminen syynä naisten hedelmällisyyden ikääntymiseen." Lancet 337(8754): 1375-7.

Orvieto, R., I. Bar-Hava, et ai. (2004). "43-45-vuotiaiden naisten koeputkihedelmöityssyklien tulokset." Gynecol Endocrinol 18(2): 75-8.

Roy, S., V. Mahesh, et ai. (1962). "Dehydroepiandrosteronin ja D4-androstenidionin vaikutus naarasrottien lisääntymiselimiin: kystisten muutosten muodostuminen munasarjoissa." Nature 196: 42-43.

Scott, R. T., Jr. (1996). "Heikkovasteen saaneiden arviointi ja hoito." Semin Reprod Endocrinol 14(4): 317-37.

Scott, R. T., Jr. ja G. E. Hofmann (1995). "Munasarjareservin ennustearvio." Fertil Steril 63(1): 1-11.

Scott, R. T., M. R. Leonardi, et ai. (1993). "Yleisen lapsettomuuspopulaation klomifeenisitraattihaastetestiseulonnan tuleva arviointi." Obstet Gynecol 82(4 Pt 1): 539-44.

Toner, J. P. ja J. T. Flood (1993). "Hedelmällisyys 40 vuoden iän jälkeen." Obstet Gynecol Clin North Am 20(2): 261-72.