Una prova di trattamento con deidroepiandrosterone (DHEA) per la fecondazione in vitro (FIV)

Obiettivi specifici:

La capacità delle donne di rispondere ai farmaci che inducono l'ovulazione, chiamata anche riserva ovarica, diminuisce con l'età. (Navot, Bergh et al. 1991; Scott, Leonardi et al. 1993; Toner and Flood 1993; Scott e Hofmann 1995; Scott 1996; ASRM 2002) Quando tentano la fecondazione in vitro (IVF), le donne anziane producono pochi ovociti (Chuang , Chen et al. 2003; Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) e producono pochi embrioni normali, anche se esposti alla massima stimolazione delle gonadotropine.(Orvieto, Bar-Hava et al. 2004) Di conseguenza il successo riproduttivo per le donne di età superiore ai 40 anni è significativamente ridotto rispetto alle donne più giovani. Le ovaie più vecchie hanno pochi follicoli antrali, alti tassi di degenerazione follicolare (atresia) (Faddy 2000) e una maggiore "resistenza" all'induzione dell'ovulazione. (Filicori 1999; Chuang, Chen et al. 2003; Kupesic, Kurjak et al. 2003) Un ritardo nell'insorgenza dell'atresia potrebbe salvare i follicoli per una successiva ovulazione.

Il nostro obiettivo a lungo termine è chiarire il ruolo di DHEA sulla dinamica follicolare nell'ovaio umano e comprendere meglio l'interazione dell'integrazione di DHEA con altri trattamenti per l'induzione dell'ovulazione, in particolare tra le donne in età riproduttiva più anziane.

L'ipotesi specifica alla base della ricerca proposta è che il DHEA sia un regolatore della dinamica follicolare che agisce nella fase precoce pre-gonadotropina dipendente del reclutamento iniziale e della crescita del follicolo primordiale. Tale ipotesi si basa sulle seguenti osservazioni. In primo luogo, a dosi fisiologiche il DHEA aumenta i livelli sierici del fattore di crescita insulino-simile (IGF-l). (Casson, Santoro et al. 1998) Il DHEA è prodotto dalla teca ovarica, (Burger 2002) l'aumento della concentrazione di DHEA follicolare è associato con una maggiore attività dell'aromatasi, (Franks, Mason et al. 2000) e DHEA è un pro-ormone che viene convertito nei tessuti periferici in estrogeni. (Haning, Hackett et al. 1993) In secondo luogo, i ratti esposti a DHEA simulano la sindrome dell'ovaio policistico (PCO) (Roy, Mahesh et al. 1962) e hanno una percentuale più alta di ovociti meioticamente attivi e una minore evidenza di atresia. (Anderson, Lee et al. 1997) Donne esposte cronicamente agli androgeni possono sviluppare ovaie simili a PCO. (Amirikia, Savoia-Moore et al. 1986) Le donne con PCO anovulatoria hanno meno evidenza di atresia follicolare. (Franks, Massone et al. 2000) In terzo luogo, Casson et al (Casson, Lindsay et al. 2000) hanno riscontrato un piccolo aumento del numero di follicoli e della risposta E2 all'induzione dell'ovulazione dopo due mesi di somministrazione di DHEA (80 mg/giorno) a cinque donne, con provata resistenza ovarica a stimolazione.

Dati preliminari Barad e Gleicher hanno riferito di una paziente con una storia di riserva ovarica gravemente ridotta che ha aumentato drasticamente la sua produzione di ovociti in nove cicli di trattamento durante l'assunzione di DHEA e l'induzione dell'ovulazione. (Barad e Gleicher 2005) Il drammatico aumento della produzione di ovociti osservato in questa paziente non si è verificato fino a dopo quattro mesi di trattamento con DHEA (75 mg/giorno). Questa durata del trattamento è in linea con l'intervallo richiesto per il normale inizio follicolare del reclutamento e della crescita (Gougeon 1986) e solleva la possibilità che Casson et al. non hanno trattato i loro soggetti abbastanza a lungo per ottenere il massimo effetto. Il nostro case report è stato seguito da uno studio caso controllo che ha mostrato un aumento della produzione di ovociti e una migliore qualità dell'embrione tra 25 pazienti trattati con DHEA, il cui ciclo di pretrattamento fungeva da controllo. (Barad e Gleicher 2005)

Più recentemente abbiamo dimostrato che le pazienti trattate con DHEA con significativa diminuzione della riserva ovarica hanno tassi di gravidanza più elevati rispetto ai controlli. (Barad, Brillo et al. 2006)

Sulla base di queste osservazioni, il focus sperimentale di questo progetto è sull'interazione del trattamento adiuvante con DHEA con il trattamento con gonadotropine durante l'induzione dell'ovulazione. Gli obiettivi specifici sono progettati per fornire una valutazione completa di questo effetto.

1. Il trattamento con DHEA aumenterà i tassi di gravidanza tra le donne di età compresa tra 40 e 45 anni.
2. Il trattamento con DHEA aumenterà la conta dei follicoli antrali.
3. Il DHEA porterà ad un aumento dei livelli di ormone antimulleriano (AMH).
4. Il trattamento con DHEA aumenterà l'estradiolo della fase follicolare media e di picco.
5. Il trattamento con DHEA aumenterà il numero di ovociti recuperati nei cicli di fecondazione in vitro rispetto al placebo.

Piano di ricerca:

Studio randomizzato controllato con placebo di 2 mesi di pretrattamento con DHEA prima dell'induzione dell'ovulazione per IVF-ET.

Ipotesi 1:

Due mesi di pretrattamento con DHEA miglioreranno le possibilità di gravidanza e porteranno a una maggiore resa di ovociti ed embrioni rispetto ai pazienti di controllo trattati con placebo.

Ipotesi 2:

Gli embrioni prodotti dopo 2 mesi di pretrattamento con DHEA da solo o con DHEA più FSH supplementare 150 unità al giorno si tradurranno in embrioni con una migliore morfologia

Ipotesi 3a-c:

Due mesi di pretrattamento con DHEA si tradurranno in: a) aumento della conta dei follicoli antrali, aumento dell'AMH, b) aumento della media e del picco di estradiolo ec) aumento della produzione di ovociti

Piano di reclutamento:

• Nuovi pazienti che si presentano per il trattamento.
• Possibile pubblicità su stampa, rivista o radio

Riferimenti:

Amirikia, H., RT Savoy-Moore, et al. (1986). "Gli effetti del trattamento a lungo termine con androgeni sull'ovaio". Fertil Steril 45(2): 202-8.

Anderson, E., GY Lee, et al. (1997). "Condizione dell'ovaio policistico nel modello di ratto trattato con deidroepiandrosterone: l'iperandrogenismo e la ripresa della meiosi sono i principali eventi iniziali associati alla cistogenesi dei follicoli antrali". Anat Rec 249(1): 44-53.

ASRM (2002). "Invecchiamento e infertilità nelle donne: un parere del comitato". Fertil Steril 78(1): 215-9.

Barad, D., H. Brill, et al. (2006). "Il deidroepiandrosterone (DHEA) aumenta i tassi di gravidanza nelle donne con ridotta riserva ovarica:

Uno studio caso controllato." Inviato per la pubblicazione. Barad, D. e N. Gleicher (2005). "Effetto del deidroepiandrosterone (DHEA) sulla resa degli ovociti e degli embrioni, sul grado dell'embrione e sul numero di cellule nella fecondazione in vitro". Riproduzione umana in corso di stampa.

Barad, D. e N. Gleicher (2005). "Aumento della produzione di ovociti dopo il trattamento con deidroepiandrosterone". Fertil Steril 84(3): 756.

Burger, HG (2002). "La produzione di androgeni nelle donne". Fertil Steril 77 Suppl 4: S3-5.

Casson, PR, MS Lindsay, et al. (2000). "L'integrazione di deidroepiandrosterone aumenta la stimolazione ovarica nei pazienti con scarsa risposta: una serie di casi". Hum Reprod 15(10): 2129-32.

Casson, PR, N. Santoro, et al. (1998). "La somministrazione di deidroepiandrosterone postmenopausale aumenta il fattore di crescita simile all'insulina libero-I e diminuisce la lipoproteina ad alta densità: una prova di sei mesi". Fertil Steril 70(1): 107-10.

Chuang, CC, CD Chen, et al. (2003). "L'età è un migliore predittore del potenziale di gravidanza rispetto ai livelli basali di ormone follicolo-stimolante nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro". Fertil Steril 79(1): 63-8.

Faddy, MJ (2000). "Dinamica follicolare durante l'invecchiamento ovarico". Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 43-8.

Filicori, M. (1999). "Il ruolo dell'ormone luteinizzante nella follicologenesi e nell'induzione dell'ovulazione". Fertil Steril 71(3): 405-14.

Franchi, S., H. Mason, et al. (2000). "Dinamica follicolare nella sindrome dell'ovaio policistico". Mol Cell Endocrinol 163(1-2): 49-52.

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Navot, D., PA Bergh, et al. (1991). "La scarsa qualità degli ovociti piuttosto che il fallimento dell'impianto come causa del declino legato all'età della fertilità femminile". Lancetta 337(8754): 1375-7.

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Roy, S., V. Mahesh, et al. (1962). "L'effetto del deidroepiandrosterone e del D4-androstenedione sugli organi riproduttivi delle femmine di ratto: produzione di alterazioni cistiche nell'ovaio". Natura 196: 42-43.

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