SCRT versus konvenční RT u dětí a mladých dospělých s nízkým stupněm a benigními nádory mozku (SCRT)

1.0 POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

Nádory mozku jsou nejčastější solidní nádory u dětí a při vhodné léčbě téměř polovina z nich dosáhne dlouhodobého vyléčení. Radioterapie je nezbytná při léčbě většiny těchto nádorů. Konvenční radioterapie samotná nebo v kombinaci s chirurgickým zákrokem a/nebo chemoterapií u nádorů, jako jsou optické gliomy, hypotalamické gliomy, kraniofaryngiomy, nádory ze zárodečných buněk a další nádory nízkého stupně, dosahuje vynikající dlouhodobé míry kontroly v rozmezí od 70 do 95 %. I když byla kontrola nádoru účinná, existovaly obavy z morbidity související s léčbou.

který zahrnoval kognitivní dysfunkci u 38 %, motorický deficit u 25 %, zrakové postižení u 20 %, hormonální dysfunkci u 20 % a psychicko-emocionální problémy u 14 % přeživších.

Z těchto zpráv je obtížné zjistit přesný příspěvek každého z těchto faktorů a jak se vzájemně ovlivňují. Předpokládá se, že radioterapie je alespoň částečně zodpovědná, ačkoli její přesná role musí být ještě kvantifikována. Většina důkazů týkajících se postradioterapeutické neuropsychologické a kognitivní dysfunkce pochází z retrospektivních studií zahrnujících radioterapii celého mozku.

Neuroendokrinní dysfunkce jsou dobře zdokumentované pozdní následky po léčbě pacientů s mozkovými nádory. To by mohlo být způsobeno buď přímým postižením hypotalamické osy hypofýzy (PHA) nádorem, nebo následkem chirurgického nebo radiačního poranění této oblasti. U nádorů, které přímo nezasahují PHA, je nejčastější příčinou neuroendokrinní dysfunkce lebeční ozáření. Oblast PHA nevyhnutelně dostává záření s radioterapií celého mozku nebo pokud z této oblasti vychází samotný nádor. Pro léčbu nádorů sousedících s PHA, ale nezahrnujících ji, může být často součástí plánovaného cílového objemu radioterapie, který zahrnuje celkový nádor a okraj, který zohledňuje jakékoli mikroskopické onemocnění a případné nepřesnosti denního nastavení, a tak dostává významné dávky . Tato oblast se také může někdy dostat do vstupní/výstupní cesty paprsků záření během léčby nádorů i mimo tuto oblast. Hormonální abnormality vyvolané zářením jsou obecně závislé na dávce a mohou se vyvinout mnoho let po ozáření. Aby se snížil dopad endokrinních dysfunkcí na fyzický, duševní a sexuální vývoj, je důležité je včas odhalit a léčit. Včasná substituce růstového hormonu je jediným způsobem, jak minimalizovat růstovou retardaci způsobenou jeho nedostatkem, ale léčba je nákladná s významnými finančními dopady, zejména u nás. Roční náklady na výměnu GH jsou přibližně 200 000,00 Rs, což je pro velkou většinu indických rodičů neúnosné, stejně jako cena analogů LHRH, což je užitečné pro prevenci časné epifyzární fúze a zastavení růstu u dětí s předčasnou pubertou po ozáření nebo nádorem.

1.4 Evoluce stereotaktické konformní radioterapie (SCRT) Konvenční radioterapeutické techniky obecně zahrnují použití 2-3 paprsků záření pokrývajících nádor a okraj 1-3 cm pro jakékoli subklinické onemocnění a fyzikální nepřesnosti v denní léčbě. V posledním desetiletí došlo k obrovskému technologickému pokroku v plánování radioterapie a přesném poskytování léčby. Stereotaktická radiochirurgie (SRS) a stereotaktická radioterapie (SRT) zahrnují pevnou a přesnou imobilizaci s pevnými nebo přemístitelnými rámy, vysoce přesnou trojrozměrnou (3-D) lokalizaci cíle s CT/CT-MRI fúzí a fokusované záření. Toho je dosaženo buď vícezdrojovou kobaltovou jednotkou (gama nůž) nebo více oblouky pomocí upraveného konvenčního lineárního urychlovače. Takové konvenční techniky stereotaktického ozařování typicky produkují sférické objemy vysokých dávek a jsou proto vhodné pouze pro malé sférické léze. Většina mozkových nádorů zvažovaných pro radioterapii však není sférická a často zasahuje do přilehlých struktur. Ošetření velkých nesférických objemů konvenčním SRS vyžaduje přidání více malých sférických objemů s vysokou dávkou popsaných jako ošetření více iscentry. Překrývání sfér s vysokou dávkou má za následek nehomogenitu dávky, která je spojena s vyšším výskytem komplikací vyvolaných zářením. Již dříve bylo prokázáno, že optimálním způsobem dodání vysoce přesného lokalizovaného ozáření na větší nekulové cíle je použití více konformních pevných polí s individualizovaným stíněním každého radiačního pole, které odpovídá tvaru cíle. Tento princip konformní terapie v kombinaci s přesností stereotaktické lokalizace a fokusovaného záření je popsán jako stereotaktická konformní radioterapie (SCRT).

Tradičně bylo stereotaktické ozařování aplikováno v jedné relaci jako jednofrakční radiochirurgie. Je známo, že vysoké dávky záření podané v jedné frakci jsou spojeny s vysokým rizikem poškození normální tkáně způsobené zářením, a to platí zejména pro centrální nervový systém. Poskytování záření v malých jednotlivých dávkách umožňuje dodání vyšších dávek záření bez vážného poškození normálních tkání, což je zvláště důležité pro normální struktury CNS. Jednofrakční SRS bylo prokázáno, že je spojena se značnou neurologickou toxicitou pro optický aparát, kraniální nervy a normální mozek. Použitím vysoce přesných přemístitelných neinvazivních prostředků imobilizace se stalo možné dodávat stereotaktické ozařování frakcionovaným způsobem. Technika SCRT spojuje přesnost cílené dodávky záření a radiobiologické výhody frakcionace. Zajišťuje také homogenní rozložení dávky v ozařovaném objemu a dále snižuje riziko poškození.

Základním cílem vysoce přesného SCRT je dosáhnout vysokého dávkového rozdílu mezi nádorem a okolními normálními tkáněmi. To umožňuje buď zvýšení dávky nádoru pro zlepšení lokální kontroly nebo potenciální snížení radiačního poškození normálních tkání. Další optimalizace techniky zahrnující 3-4 konformní nekoplanární uspořádání pole ukázala významné snížení dávky normálnímu mozku. Předběžné zkušenosti, zejména u dospělých, ukázaly, že tato technika je proveditelná při rutinní praxi vytíženého radioterapeutického oddělení. Časné výsledky, pokud jde o lokální kontrolu, jsou stejné jako u konvenční radioterapie, se zvýšeným šetřením okolního normálního mozku a přilehlých kritických struktur. I když jsou zkušenosti u malých dětí omezené, několik zpráv naznačovalo, že je to možné i u této populace. Tato technika má potenciál minimalizovat dávku na jakékoli kritické místo v blízkosti nádoru, jako je hypofýza-hypotalamický komplex, kochlea, mozkový kmen, optický aparát a meziální temporální laloky, o kterých se předpokládá, že jsou běžnými místy radiačního poškození vedoucího k pozdnímu nemocnost.

POTŘEBA SOUČASNÉ STUDIE Zjištění významných dlouhodobých účinků u velké části pacientů, kteří přežili nádor na mozku, vyžaduje vývoj léčebných strategií navržených tak, aby minimalizovaly jejich dopad na kvalitu života. Ačkoli přesná role radioterapie v příčinách různých následků po léčbě není stanovena, obecně se má za to, že je alespoň částečně zodpovědná za tyto účinky. Byly pokusy modifikovat léčbu ve smyslu zamezení, oddálení radioterapie nebo snížení celkové radiační dávky nádoru s cílem snížit její dopad na dlouhodobou toxicitu. Ukázalo se však, že snížení dávek radioterapie na nádor vede k nižší míře lokální kontroly. Také většina pacientů, u kterých je ozařování opožděno, nakonec vyžaduje radioterapii v pozdějších stadiích [37]. Existují také důkazy, že radioterapie podávaná předem poskytuje lepší kontrolu onemocnění než radioterapie podávaná v době progrese nádoru [38,39]. Ve světle těchto údajů proto existuje stále rostoucí potřeba prozkoumat techniky radioterapie minimalizující ozáření normálního mozku a kritických struktur, aniž by došlo ke snížení dávek radioterapie nezbytných pro kontrolu nádoru. SCRT je moderní vysoce přesná radioterapeutická technika, která snižuje objem normálního ozařovaného mozku a má schopnost minimalizovat dávky do kritických struktur.

Důkazy o dlouhodobých účincích fokálního ozáření jsou zatím z retrospektivních studií a několika malých prospektivních studií. Existuje proto velká potřeba hodnotit tuto problematiku prospektivním způsobem u velkého počtu pacientů. Tato studie je navržena tak, aby prospektivně odhadla výskyt a závažnost neuropsychologické, kognitivní a neuroendokrinní dysfunkce po radioterapii prováděné konvenčními a stereotaktickými technikami a byla by jednou z nejkomplexnějších studií poskytujících velmi důležitá longitudinální a spolehlivá data týkající se těchto následků. Studie zahrnující 200 pacientů by podle našich nejlepších znalostí byla nejen největší studií, která byla dosud provedena, ale také jedinou randomizovanou studií hodnotící tyto následky u pacientů, kteří dostávali fokální ozáření mozku.

Studie také zkoumá, zda se fyzické výhody moderního technologického pokroku promítají do klinického přínosu. To by mohlo mít významné důsledky v radioterapeutické léčbě dětí a mladých dospělých s nádory mozku. Studie je unikátní svým designem, pokud jde o hodnocení účinnosti SCRT s ohledem na konvenční radioterapii z hlediska dlouhodobé kontroly nádoru a komplikací souvisejících s léčbou.

Pokud by tato studie uspěla ve snížení incidence a závažnosti následků souvisejících s radioterapií technikou SCRT, mělo by to nepochybně za následek obrovský přínos pro tyto pacienty. Případné snížení neuroendokrinních následků nejen zlepší kvalitu života pacientů, ale povede také k zásadní finanční úspoře. To je kritické u pacientů žijících v rozvojových zemích, kde jsou náklady na endokrinologickou léčbu z hlediska hormonálních testů a jejich náhrady značně neúnosné.

Do ledna 2009 jsme zatím ve studii nasbírali 128 pacientů