SCRT rispetto a RT convenzionale in bambini e giovani adulti con tumori cerebrali benigni e di basso grado (SCRT)

1.0 CONTESTO E RAZIONALE

I tumori cerebrali sono i tumori solidi più comuni nei bambini e con un trattamento appropriato, quasi la metà di essi raggiunge una cura a lungo termine. La radioterapia è essenziale nella gestione della maggior parte di questi tumori. La radioterapia convenzionale da sola o in combinazione con chirurgia e/o chemioterapia in tumori come gliomi ottici, gliomi ipotalamici, craniofaringiomi, tumori a cellule germinali e altri tumori a basso grado raggiunge eccellenti tassi di controllo a lungo termine che vanno dal 70 al 95%. Tuttavia, mentre il controllo del tumore è stato efficace, ci sono state preoccupazioni sulla morbilità correlata al trattamento.

che includeva disfunzione cognitiva nel 38%, deficit motorio nel 25%, disabilità visiva nel 20%, disfunzione ormonale nel 20% e problemi psico-emotivi nel 14% dei sopravvissuti.

È difficile accertare da questi rapporti l'esatto contributo di ciascuno di questi fattori e il modo in cui interagiscono tra loro. Si ritiene che la radioterapia sia almeno in parte responsabile anche se il suo ruolo esatto deve ancora essere quantificato. La maggior parte delle prove riguardanti la disfunzione neuropsicologica e cognitiva post-radioterapia proviene da studi retrospettivi che coinvolgono la radioterapia dell'intero cervello.

La disfunzione neuroendocrina è una sequela tardiva ben documentata dopo il trattamento di pazienti con tumori cerebrali. Ciò potrebbe essere dovuto al coinvolgimento diretto dell'asse ipotalamico ipofisario (PHA) da parte del tumore o come risultato di lesioni chirurgiche o da radiazioni a questa regione. Per i tumori che non coinvolgono direttamente il PHA, la causa più comune di disfunzione neuroendocrina è l'irradiazione cranica. La regione PHA riceve inevitabilmente radiazioni con la radioterapia dell'intero cervello o se il tumore stesso deriva da questa regione. Per il trattamento di tumori adiacenti al PHA ma che non lo coinvolgono, può essere spesso una parte del volume target di pianificazione della radioterapia, che include il tumore grossolano e un margine per tenere conto di eventuali malattie microscopiche e possibili imprecisioni dell'impostazione giornaliera e quindi ricevere dosi significative . La regione a volte può anche entrare nel percorso di entrata/uscita dei fasci di radiazioni durante il trattamento dei tumori anche lontano da questa regione. Le anomalie ormonali indotte dalle radiazioni sono generalmente dose-dipendenti e possono svilupparsi molti anni dopo l'irradiazione. Per ridurre l'impatto delle disfunzioni endocrine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale, è importante individuarle e trattarle tempestivamente. La sostituzione precoce dell'ormone della crescita è l'unico modo per ridurre al minimo il ritardo della crescita causato dalla sua carenza, ma il trattamento è costoso con implicazioni finanziarie significative, soprattutto nel nostro paese. Il costo annuale della sostituzione di GH è di circa Rs 200.000,00, che è proibitivo per la stragrande maggioranza dei genitori indiani così come il costo degli analoghi dell'LHRH, che è utile per prevenire la fusione epifisaria precoce e la crescita stentata nei bambini con pubertà precoce post-radiazione o tumorale.

1.4 Evoluzione della radioterapia stereotassica conformazionale (SCRT) Le tecniche di radioterapia convenzionale prevedono generalmente l'uso di 2-3 fasci di radiazioni che coprono il tumore e un margine di 1-3 cm per qualsiasi malattia subclinica e imprecisioni fisiche nell'erogazione giornaliera del trattamento. L'ultimo decennio ha visto enormi progressi tecnologici nella pianificazione della radioterapia e nell'erogazione accurata del trattamento. Le tecniche di radiochirurgia stereotassica (SRS) e radioterapia stereotassica (SRT) comportano un'immobilizzazione ferma e accurata con telai fissi o riposizionabili, localizzazione tridimensionale (3-D) del bersaglio ad alta precisione con fusione TC/TC-MRI e erogazione di radiazioni focalizzate. Ciò si ottiene con un'unità di cobalto a più sorgenti (coltello gamma) o con archi multipli utilizzando un acceleratore lineare convenzionale modificato. Tali tecniche di irradiazione stereotassica convenzionali tipicamente producono volumi sferici ad alto dosaggio e sono quindi adatte solo per piccole lesioni sferiche. La maggior parte dei tumori cerebrali considerati per la radioterapia, tuttavia, non sono sferici e spesso si estendono alle strutture adiacenti. Il trattamento di grandi volumi non sferici con SRS convenzionale richiede l'aggiunta di più piccoli volumi sferici ad alta dose descritti come trattamento a più isocentri. La sovrapposizione di sfere ad alta dose determina una disomogeneità della dose, che è stata associata a una maggiore incidenza di complicanze indotte dalle radiazioni. È stato precedentemente dimostrato che il modo ottimale per fornire irradiazione localizzata ad alta precisione a bersagli non sferici più grandi è con l'uso di più campi fissi conformi con schermatura individualizzata di ciascun campo di radiazione conforme alla forma del bersaglio. Questo principio di terapia conformazionale combinato con la precisione della localizzazione stereotassica e l'erogazione di radiazioni focalizzate è descritto come radioterapia conformazionale stereotassica (SCRT).

Tradizionalmente, l'irradiazione stereotassica è stata erogata in una sessione come radiochirurgia a singola frazione. È noto che alte dosi di radiazioni somministrate in una frazione sono associate ad un alto rischio di danno indotto da radiazioni al tessuto normale e questo è particolarmente vero per il sistema nervoso centrale. La somministrazione di radiazioni in piccole dosi individuali consente l'erogazione di dosi di radiazioni più elevate senza gravi danni ai tessuti normali, il che è particolarmente importante per le normali strutture del sistema nervoso centrale. È stato dimostrato che la SRS a frazione singola è associata a una notevole tossicità neurologica per l'apparato ottico, i nervi cranici e il cervello normale. Con l'applicazione di mezzi di immobilizzazione non invasivi riposizionabili ad alta precisione, è diventato possibile erogare l'irradiazione stereotassica in modo frazionato. La tecnica di SCRT combina la precisione dell'erogazione di radiazioni focalizzate e i vantaggi radiobiologici del frazionamento. Assicura inoltre una distribuzione omogenea della dose all'interno del volume irradiato, riducendo ulteriormente il rischio di danni.

L'obiettivo fondamentale della SCRT ad alta precisione è ottenere un'elevata differenza di dose tra il tumore e i tessuti normali circostanti. Ciò consente un aumento della dose del tumore per migliorare il controllo locale o una potenziale diminuzione del danno da radiazioni ai tessuti normali. Un'ulteriore ottimizzazione della tecnica che coinvolge la disposizione del campo non complanare conforme 3-4 ha mostrato una significativa riduzione della dose al cervello normale. L'esperienza preliminare, soprattutto negli adulti, ha dimostrato che questa tecnica è fattibile durante la pratica di routine di un reparto di radioterapia occupato. I primi risultati in termini di controllo locale sono gli stessi della radioterapia convenzionale, con un aumento del risparmio del cervello normale circostante e delle strutture critiche adiacenti. Sebbene l'esperienza sia limitata nei bambini piccoli, alcuni rapporti hanno suggerito che sia fattibile anche in questa popolazione. La tecnica ha il potenziale per ridurre al minimo la dose a qualsiasi sito critico vicino al tumore come il complesso ipofisario-ipotalamico, la coclea, il tronco encefalico, l'apparato ottico e i lobi temporali mesiali, che si ritiene siano i siti comuni di lesioni da radiazioni che portano a lesioni tardive morbilità.

NECESSITÀ DEL PRESENTE STUDIO La scoperta di significativi effetti a lungo termine in un'ampia percentuale di sopravvissuti al tumore al cervello impone lo sviluppo di strategie di trattamento progettate per ridurre al minimo il loro impatto sulla qualità della vita. Sebbene non sia stato stabilito il ruolo preciso della radioterapia nella causazione di varie sequele post-trattamento, si ritiene generalmente che sia almeno in parte responsabile di questi effetti. Ci sono stati tentativi di modificare la gestione in termini di evitare, ritardare la radioterapia o ridurre la dose totale di radiazioni al tumore al fine di ridurne l'impatto sulla tossicità a lungo termine. Tuttavia, è stato dimostrato che la riduzione delle dosi di radioterapia al tumore si traduce in tassi di controllo locale più bassi. Inoltre, la maggior parte dei pazienti in cui la radiazione è ritardata alla fine richiede la radioterapia nelle fasi successive (37). Ci sono anche prove che la radioterapia somministrata in anticipo produce un controllo della malattia superiore rispetto alla radioterapia somministrata al momento della progressione del tumore (38,39). Alla luce di questi dati, vi è quindi una sempre maggiore necessità di esplorare tecniche di radioterapia che riducano al minimo l'irradiazione al cervello normale e alle strutture critiche senza compromettere le dosi radioterapiche essenziali per il controllo del tumore. SCRT è una moderna tecnica di radioterapia ad alta precisione, che riduce il volume del cervello normale irradiato e ha la capacità di ridurre al minimo le dosi alle strutture critiche.

L'evidenza degli effetti a lungo termine dell'irradiazione focale finora proviene da studi retrospettivi e da alcuni piccoli studi prospettici. Vi è quindi una grande necessità di valutare questo problema in modo prospettico in un gran numero di pazienti. Il presente studio è progettato per stimare in modo prospettico l'incidenza e la gravità della disfunzione neuropsicologica, cognitiva e neuroendocrina dopo la radioterapia erogata con tecniche convenzionali e stereotassiche e sarebbe uno degli studi più completi che fornisce dati longitudinali molto importanti e affidabili riguardo a queste sequele. Lo studio che ha coinvolto 200 pazienti sarebbe, per quanto ne sappiamo, non solo il più grande studio mai condotto finora, ma anche l'unico studio randomizzato che valuti queste sequele nei pazienti sottoposti a irradiazione cerebrale focale.

Lo studio esamina anche se i vantaggi fisici del moderno progresso tecnologico si traducano in benefici clinici. Ciò potrebbe avere implicazioni significative nella gestione radioterapeutica di bambini e giovani adulti con tumori cerebrali. Lo studio è unico nel disegno in termini di valutazione dell'efficacia della SCRT rispetto alla radioterapia convenzionale in termini di controllo del tumore a lungo termine e complicanze correlate al trattamento.

Se il presente studio riuscisse a ridurre l'incidenza e la gravità delle sequele correlate alla radioterapia mediante la tecnica SCRT, ne deriverebbe indubbiamente un enorme vantaggio per questi pazienti. Una possibile riduzione delle sequele neuroendocrine non solo migliorerà la qualità della vita dei pazienti, ma comporterebbe anche un notevole risparmio economico. Questo è fondamentale nei pazienti che vivono nei paesi in via di sviluppo dove il costo della gestione endocrinologica in termini di test ormonali e la loro sostituzione è ampiamente proibitivo.

Fino a gennaio 2009 abbiamo accumulato 128 pazienti finora nel processo